AD疾病神經(jīng)元過度激活和睡眠障礙或與MCH功能紊亂關(guān)聯(lián)詳解

瀏覽次數(shù)：1174　發(fā)布日期：2023-5-23　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

阿爾茨海默病（AD)患者前驅(qū)期存在睡眠障礙同時(shí)伴有突發(fā)性的癲癇樣放電。在Aβ沉積小鼠模型中，在睡眠和麻醉等低覺醒狀態(tài)下皮層和海馬神經(jīng)元的過度活躍更為突出。神經(jīng)穩(wěn)態(tài)可塑性參與調(diào)控多種重要的生理過程,神經(jīng)元的興奮性處于持續(xù)改變狀態(tài)時(shí)主動(dòng)啟動(dòng)程序化事件，對(duì)突觸功能進(jìn)行調(diào)節(jié)以對(duì)抗神經(jīng)活性的持續(xù)性改變，維持正常的神經(jīng)功能，然而其異常可導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興奮-抑制失衡。

Pmch基因編碼黑色素聚集激素（MCH)前體多肽,加工合成MCH，主要表達(dá)在外側(cè)下丘腦，在海馬幾乎無表達(dá)。海馬注射MCH可促進(jìn)記憶，示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)下丘腦MCH陽性神經(jīng)元投射到海馬CA1區(qū)，在睡眠期間被激活。

2023年5月15日比利時(shí)腦和疾病VIB研究中心Joris de Wit研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了在AD疾病早期海馬MCH表達(dá)上調(diào)介導(dǎo)異常的突觸可塑性，并引起睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂。

1、AD模型早期存在異常的穩(wěn)態(tài)突觸可塑性

研究人員通過電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)2月齡和3月齡App-NL-G-F 小鼠海馬CA1腦區(qū)錐體神經(jīng)元自發(fā)性興奮性突觸后電流增加（該時(shí)期還未出現(xiàn)Aβ沉積），然而4月齡該品系小鼠自發(fā)性興奮性突觸后電流減弱，這種突觸可塑性在6月齡增強(qiáng)。免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)4月齡App-NL-G-F 小鼠海馬CA1腦區(qū)神經(jīng)元激活減少，在6月齡增加激活增多。
單細(xì)胞測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)3.5月齡App-NL-G-F 小鼠海馬CA1腦區(qū)中200個(gè)差異性表達(dá)基因中約三分之一與突觸可塑性有關(guān)，其中Gria1和Gria2編碼AMPA受體(AMPAR)亞基表達(dá)降低，表達(dá)上調(diào)最為顯著的是Pmch。這些電生理、分子實(shí)驗(yàn)證實(shí)App-NL-G-F 小鼠海馬CA1腦區(qū)錐體神經(jīng)元在3月到4月齡之間發(fā)生穩(wěn)態(tài)的突觸可塑性。

圖1：App-NL-G-F 小鼠海馬突觸可塑性存在時(shí)間依賴性變化

2、海馬MCH調(diào)控穩(wěn)態(tài)突觸可塑性

為進(jìn)一步證實(shí)MCH在海馬突觸可塑性中的作用，離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)孵育MCH可減弱海馬神經(jīng)元興奮性突觸后電流，GluA1絲氨酸845位點(diǎn)磷酸化水平表達(dá)降低，在給與GABAB受體激動(dòng)劑后可明顯阻斷MCH誘發(fā)的突觸強(qiáng)度減弱效應(yīng)。3月齡App-NL-G-F 小鼠CA1腦區(qū)錐體神經(jīng)元孵育MCH后也可明顯減弱微小興奮性突觸后電流。

圖2.海馬MCH調(diào)控穩(wěn)態(tài)突觸可塑性

3、AD早期海馬 MCH 軸突形態(tài)出現(xiàn)障礙

在經(jīng)歷睡眠剝奪后出現(xiàn)睡眠反彈過程中，野生型小鼠海馬腦區(qū)MCH陽性神經(jīng)元激活增多，但在App-NL-G-F 小鼠并沒有出現(xiàn)這種增強(qiáng)。進(jìn)一步記錄不同睡眠時(shí)期時(shí)長，結(jié)果發(fā)現(xiàn)App-NL-G-F 小鼠快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間減少，但非快速眼動(dòng)睡眠和覺醒時(shí)期兩個(gè)階段維持時(shí)間未發(fā)生變化。

免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)6月齡App-NL-G-F 小鼠海馬腦區(qū)MCH陽性信號(hào)面積增多，在AD患者中也能觀察到類似變化。在睡眠剝奪和睡眠反彈期野生型小鼠海馬腦區(qū)MCH陽性信號(hào)個(gè)數(shù)增多，然而App-NL-G-F 小鼠并不存在這種變化，這些結(jié)果表明App-NL-G-F 小鼠MCH陽性軸突形態(tài)出現(xiàn)障礙。