黃志鋒沈偉團隊揭示FGF4通過大腦發揮長效緩解糖尿病效果詳解

瀏覽次數：778　發布日期：2023-5-19　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

2型糖尿病（T2D）是全世界范圍內主要的健康和經濟負擔。據估計，全世界約有4.15億人患有2型糖尿病，每年全球衛生支出約7600億美元，而在我國，平均每10個成年人中便有1人患有糖尿病，其中2型糖尿病約占糖尿病病人總數的90%。

盡管已有多種藥物可用于2型糖尿病的短期治療，但其持續緩解目前在藥理學上仍無法實現。因此，開發能夠實現持久控糖并實現血糖穩態的新方法，是當前的迫切需求。

2023年5月10日，溫州醫科大學黃志鋒教授、上海科技大學沈偉研究員等在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發表了題為：Sustained remission of type 2 diabetes in rodents by centrally administered fibroblast growth factor 4 的研究論文。

該研究發現，側腦室給藥FGF4（icvFGF4）還通過激活下丘腦中基底區葡萄糖敏感神經元（GSN）中表達的FGF受體1（FGFR1），在雄性糖尿病小鼠模型和飲食誘導的肥胖小鼠模型中引發持續降糖作用（長達7周）。

具體來說，FGF4激活葡萄糖興奮神經元，同時抑制葡萄糖抑制神經元。此外，icvFGF4可恢復糖尿病小鼠葡萄糖抑制神經元的百分比。重要的是，經鼻給藥FGF4可減輕糖尿病小鼠的高血糖，這為非侵入性治療鋪平了道路。

這項研究表明，icvFGF4在實現持久緩解2型糖尿病（T2D）方面具有顯著的治療潛力。

成纖維細胞生長因子（FGF）家族包括18個結構相關的多肽，它們以旁分泌或內分泌的方式調節胚胎發育、成體組織穩態/修復和代謝中的大量基本生物過程。糖尿病和肥胖動物模型的藥理學研究表明，FGF家族的幾個成員，包括內分泌FGF19/FGF21和旁分泌FGF1，在治療肥胖和2型糖尿病（T2D）方面具有顯著潛力。

側腦室給藥FGF1（icvFGF1）可在2型糖尿病（T2D）嚙齒動物中引起持續的糖尿病緩解，這與外周注射這些FGF1時所見的短暫效果形成對比。icvFGF1誘導的高血糖持續緩解包括減少食物攝入和刺激肝臟葡萄糖攝取。

在7種主要的FGF受體中，FGFR1是中樞神經系統（CNS）中表達最豐富的亞型，被認為介導中樞給藥FGF19和FGF21的代謝作用。但還沒研究證明icvFGF1是否也是通過FGFR1發揮其長效降血糖活性。此外，FGFR1的其他同源FGF是否具有FGF1一樣的持續抗糖尿病活性尚不清楚。但這似乎很有可能，因為FGF4作為FGFR1的同源配體，當外周給藥時，可以引起類似FGF1的有效抗高血糖作用。

至于細胞靶標，下丘腦中的葡萄糖敏感神經元（GSN）似乎是可能的候選者，因為已知它們能感知細胞外葡萄糖濃度的變化，并提供反饋以維持血糖穩態。基于這些考慮，研究團隊假設可能存在FGFR1的其他同源FGF能夠通過靶向GSN發揮持續的抗高血糖作用。

在這項研究中，研究團隊評估了糖尿病條件下FGF家族的代表成員的持續抗高血糖能力。并提出了令人信服的證據，表明FGF4通過側腦室給藥或鼻內給藥后，對緩解糖尿病小鼠的高血糖具有有效和可持續的作用，且不會引起低血糖。

具體來說，FGF4激活葡萄糖興奮神經元，同時抑制葡萄糖抑制神經元。側腦室給藥FGF4（icvFGF4）還通過激活下丘腦中基底區葡萄糖敏感神經元（GSN）中表達的FGF受體1（FGFR1），在雄性糖尿病小鼠模型和飲食誘導的肥胖小鼠模型中引發持續降糖作用。此外，icvFGF4可恢復糖尿病小鼠葡萄糖抑制神經元的百分比。重要的是，經鼻給藥FGF4可減輕糖尿病小鼠的高血糖，這為非侵入性治療鋪平了道路。

考慮到外周給藥FGF4可短暫降低血糖，該研究進一步拓展了FGF4靶向中樞神經系統（CNS）治療2型糖尿病（T2D）的新策略，側腦室給藥FGF1（icvFGF1）在實現持續緩解2型糖尿病（T2D）方面具有顯著的治療潛力。