眾所周知，癌癥患者在診斷和治療的過程中往往會出現各種消極的表現，盡管目前醫學界仍將這些行為的發生歸因于情緒壓力，但最近的一項研究表明，中樞神經系統（CNS）與抗腫瘤免疫反應之間存在生理學聯系。 現在有證據表明，抑制性受體PD-1的表達可能影響CNS。

研究動態

研究者敲除了部分小鼠的Pdcd1基因（編碼PD-1受體），觀察其與正常小鼠的血清水溶代謝物有何不同。經過分析，Pdcd1-/- 小鼠血清中的色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸的濃度要比正常小鼠低得多。通過對比T細胞、B細胞和巨噬細胞——它們是PD-1主要表達的細胞——研究者發現，這種芳香族氨基酸在血清濃度上的異變主要是通過T細胞的激活來發生的。PD-1缺陷導致淋巴結中T細胞數量的增加，T細胞在活化期間出現較高的氨基酸 - 轉運蛋白復合物Slc7a5-Slc3a2的表達，從而大量聚集了芳香族氨基酸，降低血清內此類氨基酸的濃度。而酪氨酸和色氨酸分別是多巴胺（DA）和血清素（5-羥色胺（5-HT））的合成所必需的，這兩種物質則是一切正面情緒的來源。綜合以上研究，PD-1阻斷劑的使用會引起患者血液中酪氨酸和色氨酸濃度的降低，進一步引起多巴胺（DA）和血清素（5-羥色胺（5-HT））的缺失，從而導致抑郁、恐懼等負面情緒的發生。

圖1. PD-1表達對神經系統的影響（圖片來源Nature Immunology. 12 DeCember  2017）

越來越多的證據表明，不僅免疫療法，而且靶向藥物和化學療法都需要內源性免疫反應來誘導腫瘤消退。 任何類型的癌癥治療都可能導致T細胞代謝的異常，從而直接影響神經系統。因此，確定癌癥免疫治療期間芳香族氨基酸的消耗，并據此給與膳食補充氨基酸或藥物干預以防止對CNS的作用，從生理上提高患者對抗病癥的積極性，將是重要的支持治療。

常見免疫檢查點

PD-L1
PD-L1是腫瘤細胞實現免疫逃逸的主要因素，通過抑制其作用實現調動免疫系統殺死癌細胞是免疫治療的核心。在患者腫瘤組織檢測到PD-L1高表達可以說明該腫瘤較多依賴免疫逃逸機制，通過阻斷PD-L1通路可以去除逃逸效果，激發免疫系統識別并殺死癌細胞。

MSI
由于DNA錯配修復基因（主要包括MLH1，MSH2，PMS2，MSH6等）的功能缺失會造成微衛星位點不穩定性增加，也就是MSI-H。微衛星位點可能位于編碼區或是調控區，這會導致錯誤的氨基酸序列的產生，最終導致腫瘤新抗原的呈遞，從而更多的被體內免疫細胞識別。

TMB
腫瘤突變負荷TMB與MSI提示的原理基本一致，也是因為高TMB的腫瘤有更多的腫瘤新抗原，會吸引一堆免疫T細胞到腫瘤中。TMB的情況與腫瘤中基因突變情況有很大的關系，POLE、POLD1、BRCA1/2、MMRs等DNA修復基因突變的胚系或體細胞突變往往會有很高的TMB；而在常見驅動突變如EGFR、ALK基因突變占優勢的腫瘤中TMB往往較低，這類患者更多需要接受靶向治療，從免疫治療中可能獲益較低。

與TMB一個比較相似的概念是TNB，也就是腫瘤新抗原負荷（Tumor Neoantigen Burden）是從蛋白層面跟直接的檢測腫瘤表面抗原的呈遞情況。

TILs
以上三種標志物都是從腫瘤細胞中預測可能獲益可能，而從免疫細胞浸潤情況也是很重的一個方面，通過檢測浸潤到腫瘤里的CD8+、CD4+的T細胞密度TILs，也可以提示免疫系統接觸抑制后的活躍情況。

參考文獻：

[1] Feeling stressed? It might be your T cells. Nature Immunology. DeCember 2017.

相關產品

Lambrolizumab

Palbociclib Lambrolizumab 是一種人源化抗體，為 PD-1 的抑制劑，用于癌癥免疫的研究。

Nivolumab

Nivolumab是一種 PD-1 抑制劑，用于晚期（轉移性）非小細胞肺癌的研究。