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文獻精讀第48期

中腦邊緣多巴胺系統是公認的與成癮有關的腦區，成癮性藥物能夠“劫持”中腦邊緣多巴胺能系統，使得中腦腹側被蓋區（ventral tegmental area, VTA）到伏隔核（nucleus accumbens, NAc）的多巴胺能信號增強，釋放過量的多巴胺。已有的機制研究證實，成癮性藥物能夠增強VTA多巴胺能神經元上興奮性突觸的傳入，從而增加VTA多巴胺能神經元的興奮性；并且成癮性藥物還會誘導VTA GABA能神經元被抑制，從而導致鄰近多巴胺能神經元去抑制，進一步增強了該區域多巴胺能神經元的活性。除了神經元，VTA中還包含大量的星形膠質細胞，星形膠質細胞在調節突觸發生和突觸傳遞等過程中發揮了重要作用，然而星形膠質細胞在調節藥物成癮中的作用尚不清楚。

2023年1月20日，美國約翰霍普金斯大學邱照鑄團隊在Neuron雜志上發表了題為“Ventral Tegmental Area Astrocytes Modulate Cocaine Reward by Tonically Releasing GABA”的研究論文。在該研究中，作者發現可/卡yin能夠增加VTA中的星形膠質細胞Swell1通道依賴的GABA釋放，導致該區域的GABA能神經元的強直性抑制（tonic inhibition）增加，活性降低。特異性減少對VTA GABA能神經元的強直性抑制可以調節可/卡yin誘導的VTA GABA能和多巴胺能神經元的活動變化以及成癮相關行為。因此，該研究確定了一種涉及星形膠質細胞的可/卡yin獎賞新機制，同時揭示了通過靶向星形膠質細胞Swell1通道以減輕成癮行為的潛在治療策略。
 

GABA介導的強直性抑制是由GABA遞質與突觸外的GABA_ARs受體（通常包含α5或δ亞基）結合所產生的。由于強直性抑制具有持續性，因此它能夠精密地調節神經元的興奮性、神經環路功能和動物行為。星形膠質細胞來源的GABA被認為是強直性抑制產生的主要原因，然而星形膠質細胞釋放強直性GABA的機制目前仍有爭議。最近的研究表明，Swell1通道（也稱為Lrrc8a，富含亮氨酸重復序列蛋白家族成員8a）在人源細胞系和胰腺β細胞的GABA釋放中發揮了作用，提示Swell1通道可能介導了星形膠質細胞GABA的釋放并促進了強直性抑制。然而，星形膠質細胞Swell1通道參與強直性GABA釋放以及在藥物濫用時控制VTA神經元活動的潛在作用尚未確定。

為了確定強直性抑制在藥物成癮中的作用，作者首先測量了生理條件下VTA GABA能和多巴胺能神經元的強直性GABA電流，結果表明VTA神經元的強直性抑制依賴于突觸外的δ-GABA_ARs受體，并且作者進一步確定了Swell1是一種GABA可滲透通道，可以介導星形膠質細胞GABA的強直性釋放，有助于VTA神經元的強直性抑制。隨后作者研究了可/卡yin對VTA神經元強直性抑制的影響，反復的可/卡yin處理選擇性的增強了VTA GABA能神經元（而非多巴胺能神經元）的強直GABA電流，從而降低了GABA能神經元的活性，并導致該區域多巴胺能神經元去抑制。并且作者發現這種可/卡yin誘導的VTA GABA能神經元的強直性抑制增加依賴于VTA星形膠質細胞的Swell1通道：反復的可/卡yin處理能夠誘導星形膠質細胞Swell1通道釋放強直性的GABA，增強對VTA GABA能神經元的強直性抑制，從而下調其活性，并導致VTA投射到NAc的多巴胺能神經元去抑制。
 

圖1.星形膠質細胞Swell1通道有助于可/卡yin誘發的強直性GABA釋放和神經元放電變化

隨后，作者進一步探討了swell1介導的強直性抑制與可/卡yin成癮行為的相關性。選擇性缺失VTA星形膠質細胞中的Swell1能夠削弱可/卡yin誘導的動物運動敏化以及獎賞行為（條件位置偏愛），表明破壞VTA星形膠質細胞GABA的強直性釋放減弱了可/卡yin的成癮行為。為了進一步評估強直性抑制在可/卡yin誘導的成癮相關行為中的作用，作者測試了直接去除對VTA GABA能神經元的強直性抑制是否會影響可/卡yin的作用。通過刪除VTA GABA能神經元δ-GABA_ARs受體，作者觀察到類似在VTA星形膠質細胞中刪除Swell1所觀察到的效果，即阻斷了可/卡yin誘導的VTA GABA能神經元的放電變化，并減弱了可/卡yin誘導的動物運動敏化和獎賞行為。
 

圖2. VTA星形膠質細胞Swell1通道缺失能夠減弱可/卡yin成癮行為

綜上，該研究證明了可/卡yin通過增強星形膠質細胞GABA的強直性釋放來影響VTA神經元的放電，進一步擴展了我們對星形膠質細胞在藥物成癮中的作用的理解。具體來說，可/卡yin通過Swell1通道誘導VTA星形膠質細胞釋放強直性的GABA。強直性GABA釋放激活了VTA GABA能神經元上突觸外的δ-GABA_ARs受體，從而下調其活性，并導致該區域多巴胺能神經元去抑制。重要的是，阻斷這一通路可減弱可/卡yin的典型行為效應，而這些行為效應被認為是可/卡yin成癮的潛在因素。因此，這項研究結果表明星形膠質細胞中的Swell1通道和VTA GABA神經元中的δ-GABA_ARs受體是治療成癮的潛在新靶點。
 

圖3.星形膠質細胞Swell1介導的強直性GABA釋放促進可/卡yin成癮模式圖

研究方法亮點
這項工作揭示了VTA星形膠質細胞調節可/卡yin成癮新機制。研究用到了腦立體定位手術、電生理記錄、行為學評估、免疫組化以及細胞分子檢測等實驗技術。瑞沃德深耕生命科學研究領域20年，一直致力于為客戶提供可信賴的解決方案和服務。在該研究中，研究人員采用了瑞沃德公司生產的腦立體定位注射系統，為實驗的順利開展提供了支持。此外，瑞沃德還可提供的該研究所涉及的電生理記錄、行為學評估、免疫組化以及細胞分子檢測等實驗的完整解決方案。截至目前，瑞沃德產品及服務覆蓋海內外100多個國家和地區，客戶涵蓋全球700+醫院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人員發表SCI文章14500+，獲得行業廣泛認可。

論文原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.12.033