多肽是含有至少一個酰胺 (肽) 鍵的氨基酸衍生化合物，從結構上看，多肽包括各種類型的肽，如線性肽、環肽、脫脂肽等，按功能還能分為，抗菌肽、激素調節肽、神經活性肽等^[1]。
 
20 世紀初，對肽的研究主要集中在人類信號激素的作用上。胰島素是內源性激素治療的典型例子。這是第一種用于臨床的肽類藥物，也是迄今為止商業上最成功的藥物^[2]，因為，這徹底改變了 I 型糖尿病的治療。
 
 
盡管早期激素類似物取得了成功，但較長的多肽的生產受到合成方法的限制。因此，內源性人多肽和蛋白質在細胞培養系統中選擇性表達是非常可取的，重組技術的出現則是多肽藥物開發的一個里程碑。1982 年，第一個重組生產的人類多肽——生長抑素被生產。隨后，蓬勃發展的基因工程實現了單個氨基酸的調整，從而改善多肽在體內的吸收、分布、代謝和排泄特性。噬菌體顯示等顯示技術，以及新的化學方法也在推動這一領域的發展^[2]。

圖 1. 肽藥物的發展時間軸^[2]

 

 
肽藥物成功的關鍵因素是肽的有效性、特異性和作用模式安全性^[3]。肽的在體內的快速清除，意味著它們不會在組織中積累，對人體的毒性也相對較少^[4]。然而，多肽藥物的局限性和優勢一樣明顯。
 
由于肽藥物在血清中易被清除，這也造成了肽藥物的生物可利用性較低。并且，肽的細胞膜滲透性一般較差，這限制了它們在靶向細胞內靶點上的應用。因此肽治療的發展主要集中在細胞外靶點。而且因為不能滲透腸黏膜，需要通過皮下或靜脈注射給藥，所以降低了肽藥物在實際治療中的便利性和依從性^[4]。
 
提高肽藥物的生物利用性和療效也是目前熱門的研究領域。多肽藥物通用和可重復的口服給藥，以及細胞內遞送也有了進展^[4]。在多肽藥物中的一個分類——環肽，就是一種為了解決問題的新興藥物形式。  
環肽 (包括環沉積肽和雙環肽) 作為治療藥物和研究工具具有許多良好的特性。與線性肽相比，環肽具有更好的蛋白水解抗性和結構穩定性。
 
首先，多肽的環化降低了構象自由度，極大地增強了其代謝穩定性和與目標分子的結合親和力/特異性。一般來說，較小環尺寸 (10 aa) 的環多肽對蛋白水解降解具有相對抗性。第二，中等大小的環肽 (6-15 aa；最常用的是 MW = 500-2000 Da)，通常比傳統的小分子藥物 (MW 500) 大 3-5 倍，并能與目標蛋白形成更大的表面積。因此，環多肽具有再現特殊的蛋白質親和力和特異性的能力，即使對沒有任何結合袋的靶點也是如此。第三，環肽具有巨大的結構多樣性。僅使用這 20 種蛋白質源氨基酸，就可以產生 20⁸ 種不同的環肽。而其結構多樣性可以通過加入非蛋白源氨基酸進一步增加。第四，與蛋白質相比，環肽保留了小分子的一些屬性，如穩定性、較低的免疫反應風險、可合成和較低的生產成本^[5]。

圖 2. Angiotensin (1-7) 是一種在腎血管緊張素系統中起關鍵作用的七肽，但其極短的半衰期限制了它的治療潛力。Moll 使用乳酸乳球菌變體，產生環化肽 Lanthipeptide A，在大鼠研究中顯示比 Angiotensin (1-7) 長約 30 倍的血漿半衰期^[4]。

 

目前，一些環肽已經成為非常成功的藥物，包括萬古霉素 (抗菌)、達托霉素 (抗菌)、環孢素 A (移植免疫抑制劑) 和卡泊芬苷 (抗真菌)。受天然產物的啟發，化學家開發了許多方法，通過 N-to-C、側鏈對側鏈或主鏈對側鏈環化來制備環肽。一些合成的環肽，如依替巴肽 (用于治療心臟病)、奧曲肽 (一種生長抑素模擬物，用于治療肢端肥大癥和腹瀉)、環 RGD 多肽、二硫環利那洛肽，也已被 FDA 批準用于臨床或后期臨床試驗^[5]。

 
   

在新藥的策略上，為了克服肽類不穩定的缺陷，除了像環肽一樣對多肽進行不同程度的修飾以外，擬肽化合物也是另外一種合理手段。

 

擬肽化合物是一類藥效團在三維空間中模擬天然肽或蛋白質，并保留與生物靶標相互作用的能力，產生相同的生物效應的化合物^[6]。不同的是，擬肽規避了天然多肽的固有缺陷，提高了生物活性和穩定性。

 

許多生物活性肽的非肽模擬物已在文獻中報道。αvβ3-integrin 抑制劑 SB223245 (圖 3-1)，以 1-4 苯二氮雜類為中心的 γ-turn 模擬支架，TRH (pGlu-His-Pro-NH2) 類似物 (圖 3-2)，包含順式 -1,3,5- 三取代環己烷支架，葡萄糖衍生的非肽模擬生長抑素 (圖 3-3)，和 c2 對稱環尿素作為 HIV 蛋白酶抑制劑 (圖 3-4)，這些都是具有高生物活性和增加酶穩定性的非肽類擬肽化合物的突出例子^[1]。

 

圖 3. 一些擬肽的化學式^[1]

(1) SB223245；(2) TRH (pGlu-His-Pro-NH2) 類似物；(3) 葡萄糖衍生的非肽模擬生長抑素；(4) c2 對稱環尿素

 

表 1. 經典肽類藥物及其靶點

 

多肽藥物，無論是從各物種的先天免疫中分離出來的 (包括哺乳動物、兩棲動物、魚類、昆蟲、植物和細菌)，還是基于結構活性關系研究設計的，作為一種新的結構類藥物，都具有很大的潛力^[7]。這里介紹一種能快速識別并且找到合適的藥物的高通量方法——構建多肽庫。

 

多肽庫的構建和使用一般是通過匯總所需要的所有肽的集合，對樣本的統一培養，再通過細胞或者分子的水平來進行高通量的檢測。例如，B. Guixer 等人通過選擇自己需要的特定功能的氨基酸，確定了 N 端和 C 端的形式，利用混合-拆分的方法合成由選定氨基酸不同排列組成的肽庫。然后，他們再通過模擬血腦屏障的實驗，從肽庫中篩選能通過的多肽，最終達到獲得穿越體外血腦屏障模型能力的多肽 (穿梭肽) (圖 4)^[8]。

 

(1) 在 SPPS (多肽固相合成法) 上應用混分法進行文庫合成；(2) 體外細胞基礎血腦屏障模型中對文庫進行分析；(3) 肽鑒定采用質譜技術，監測特定氨基酸序列的轉變。

 

目前，全球市場上將近有百種多肽藥物，新的多肽治療藥物的研究繼續以穩定的速度進行，其中 100 多種多肽處于臨床開發階段，另有 400-600 種多肽處于臨床前研究階段^[2]。多肽作為治療手段的利用隨著時間的推移而發展，并隨著藥物開發和治療模式的變化而繼續發展。

 

MCE 可以提供 700+ 種多肽，其中包含有目前已上市以及處于臨床階段的多肽，可以直接用來高通量篩選藥物，此外還提供 60+ 種環肽和 300+ 種擬肽，為藥物發現提供有力工具。

 

 

相關產品

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更多化合物庫請參考

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參考文獻

1. Luca Gentilucci. Chemical modifications designed to improve peptide stability: incorporation of non-natural amino acids, pseudo-peptide bonds, and cyclization. Curr Pharm Des. 2010;16(28):3185-203.
2. Markus Muttenthaler. Trends in peptide drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2021 Apr;20(4):309-325.
3. Keld Fosgerau. Peptide therapeutics: current status and future directions. Drug Discov Today. 2015 Jan;20(1):122-8.
4. Antoine Henninot. The Current State of Peptide Drug Discovery: Back to the Future?. J Med Chem. 2018 Feb 22;61(4):1382-1414.
5. Patrick G Dougherty. Understanding Cell Penetration of Cyclic Peptides. Chem Rev. 2019 Sep 11;119(17):10241-10287. Epub 2019 May 14.
6. Josef Vagner. Peptidomimetics, a synthetic tool of drug discovery. Curr Opin Chem Biol. 2008 Jun; 12(3): 292–296.
7. Sylvie E Blondelle. Optimization and high-throughput screening of antimicrobial peptides. Curr Pharm Des. 2010;16(28):3204-11.
8. B Guixer. Chemically synthesized peptide libraries as a new source of BBB shuttles. Use of mass spectrometry for peptide identification. J Pept Sci. 2016 Sep;22(9):577-91.