近年來，隨著基因編輯、基因改造等生物技術逐步成熟，細胞與基因療法（CGT）發展突飛猛進，為腫瘤和罕見病患者帶來了新希望。細胞與基因療法（Cell and Gene Therapy, CGT）分為細胞治療和基因治療兩大部分，通過改變細胞內的遺傳信息，進而改變基因表達及相應的細胞性狀，最終達到治愈疾病的目的。CGT憑借其在治療機制和治療效果等方面具有傳統的小分子和大分子藥物難以比擬的優勢，填補了難治性疾病治療手段的空白，為癌癥、遺傳病等難治性疾病提供了全新的治療理念和思路，繼而成為全球創新藥領域競爭最為激烈的新興領域之一。
 

圖1. 細胞與基因療法（CGT）治療優勢

早在1990年美國FDA就批準全球首個人體基因治療的臨床試驗，但直到2017年FDA批準Spark Therapeutics的Luxturna，以及Novartis的Kymriah和Kite 的Yescarta上市開啟了細胞和基因療法新元年。截至 2021 年 6 月，中國正在開展的 CGT 臨床試驗約 100 項，CGT 藥物全球商業化進程持續加快，在研 CGT 臨床試驗項目已近 2000 項。在技術、資本和政策的驅動下，全球 CGT 行業快速升溫，根據 ASGCT（American Society of Gene + Cell Therapy，美國權威的細胞和基因治療協會）的數據，截至2022年第一季度末已達到 1986 項。
 

圖2. CGT行業市場規模情況及預測

隨著細胞與基因治療進入快速發展期，細胞與基因治療產品因其復雜性及特異性，不同類型產品制備工藝復雜程度、體內生物學特性及安全性風險、個體化應用等特性均與現有其他藥品存在顯著差異，給其監管法規體系的構建帶來諸多挑戰和不確定性。CGT是一種特殊的藥物，作為藥物的重中之重則是安全性問題。在此之前，CDE連發了四條指導原則，其中三條（《體外基因修飾系統藥學研究與評價技術指導原則（試行）》《體內基因治療產品藥學研究與評價技術指導原則（試行）》和《免疫細胞治療產品藥學研究與評價技術指導原則（試行）》）對CGT生產過程中的質量控制提出要求。CGT生產流程復雜，質量控制難度大，產品質控是創新細胞與基因治療產品研發中的一個重要內容，是決定產品能否進入臨床研究以及順利上市的重要環節之一。

01 CGT技術工藝路線
細胞與基因治療技術工藝路線主要包含三個方面：質粒、病毒載體和細胞工廠，提升這三個方面的工藝開發技術、大規模生產能力，從而更好地進行質量控制和成本控制對于CGT用戶至關重要。

質粒：細胞與基因治療的關鍵起始物料和生產的主要成本來源。質粒是直接轉染細胞或通過共轉染組裝病毒載體的重要原材料。根據使用目的、所選用病毒載體的不同，質粒的生產要求也不同。生產周期一般為7-10天。

病毒：高昂的生產成本是細胞與基因治療商業化的痛點。生產病毒載體用以作為遺傳物質遞送系統。細胞與基因治療領域常用的病毒載體包括逆轉錄病毒、腺相關病毒、腺病毒、慢病毒等。生產周期一般為2-3周。

細胞工廠：病毒載體和培養試劑是細胞療法的成本所在。涉及細胞的培養、激活、轉導、純化、富集等步驟，根據細胞的來源可分為自體療法與異體療法。生產周期一般為10-15天。
 

02 CGT治療生產環節

細胞與基因治療涉及的生產環節眾多，主要流程包括：

采血：獻血者或病人身上抽取全血，添加抗凝劑，分離血液成分，采集或去除特定成分，然后將未采集的成分回輸給獻血者或病人；

細胞分離：原始的細胞原液材料的分離分選、儲備細胞制備；

細胞修飾：利用基因工程技術，通過逆轉錄病毒和慢病毒載體、轉座系統或直接將mRNA轉導到作用細胞（T或NK細胞等）內，使細胞表面表達嵌和抗原受體（CAR），擁有識別癌細胞和增殖的作用；

細胞擴增：在無菌環境中完成細胞培養相關操作，在相關試劑的輔助下實現細胞數量擴增；

質檢：以流式細胞儀檢測為主；

凍存：多以液氮存儲系統為主。

03 CGT重要耗材
在CGT領域，耗材是生產成本的重要組成部分，生產CGT產品的耗材包括標準化的耗材和非標準化的耗材，前者如各類儀器所需管道、反應袋、色譜材料等，只要達到企業所需質量控制條件，不難在后期更換。一旦出現好的供應商，在不對工藝進行重大更改的情況下，企業有充足動力尋找更便宜的耗材來源。而對于非標準化的耗材，一旦更換可能造成工藝流程的變更，企業更換動力不大，尤其對于已申報IND進入臨床后期階段的項目，對生產穩定性的要求極高，部分耗材難以更換，比如CGT中不可避免要用到的細胞培養基和免疫磁珠等。

1. 細胞培養基：典型的非標準化耗材，目前用于細胞培養的培養基有四類，含血清培養基、無血清培養基、無動物來源培養基以及化學成分限定培養基。總的來看，CGT需要對細胞系培養（如生產慢病毒）和對原代細胞培養（如CAR-T），后者細胞更為敏感，也需要選用特定培養基。

2. 免疫磁珠：磁珠是CGT領域的重要試劑，幾乎為外資壟斷狀態。磁珠在CGT領域有著廣泛的應用，可用于細胞分選、免疫識別、核酸分離等流程。而在CAR-T生產中，磁珠一方面可用于T細胞的分選；另一方面包被CD3/CD28單抗的磁珠常用于T細胞的激活，與直接使用單抗的白細胞介素相比，磁珠激活方便，激活后的分離更易操作，且激活效率更高，產品表現穩定。

設備和耗材構成CGT的主要成本，而國內CGT行業的現狀是多數我國CGT相關試劑原料長期被進口企業壟斷，價格高、訂貨周期長，容易受到突發事件影響，在疫情爆發期間這個問題尤為明顯，造成了行業“卡脖子”問題，限制了我國CGT行業的長期健康發展，加之醫療領域“十四五”規劃實施方案的出臺，加速實現細胞與基因治療行業設備原料的國產替代迫在眉睫。此外，與傳統生物藥不同，細胞治療用的是人的“活”細胞，不能通過過濾等手段除菌，或者獲得CGT藥物后再次處理應用，這就要求CGT藥物在生產過程及原料輔料的選擇上要尤為謹慎，保證CGT藥物的安全性和有效性。在目前的情況下，CGT療法大多來自于學術研究環境。在臨床前階段，使用的許多材料都標明僅供研究使用（RUO），而且通常成分不明確且不受控。在臨床階段，這些材料則必須替換為 GMP 級別的，但是在此階段可能很難找到替代的供應商或具有同等性能的認證材料。當轉為使用 GMP 級別的材料時，不僅會拖長研發時間，也會帶來更高的研發成本。

同立海源生物十余年專注細胞與基因治療（CGT）上游核心試劑原料的研發和生產，獨具核心競爭力。通過ISO13485和ISO9001雙質量管理體系認證，生產上嚴格執行藥品標準，可為CGT用戶提供高質量高活性的重組蛋白/GMP級細胞因子，免疫磁珠，細胞培養試劑盒，基因改造試劑/酶系列等產品，覆蓋了包括細胞分離與激活、細胞改造、細胞擴增、細胞培養在內的CGT主要生產流程，具備更明顯的價格優勢，可保證貨期，供應鏈穩定可控。此外，提供產品的同時，可以向客戶提供技術層面服務，為細胞與基因治療客戶提供整體解決方案，助力CGT客戶加快國產替代步伐，贏得市場先機。