自2017年，世界首批CAR-T產品Novartis的Kymriah和Kite的Yescarta獲得FDA批準后，便開啟了細胞免疫療法的新時代。目前，加上今年3月和5月，強生(JNJ.US)/傳奇生物的靶向BCMA的CAR-T產品Carvykti（西達基奧侖賽）相繼被FDA和歐盟批準上市，在全球范圍內獲批上市的CAR-T已經有7款。
 

截至2022年4月15日，全球正在進行2756種細胞療法藥物的研發，與2021年報道的2031種相比，增長了36%，雖然與2020年至2021年43%的增長率和2019年至2020年61%的增長率相比，略有放緩，但依然保持著較強的增長趨勢（圖1）。
 

圖1. 近5年來細胞療法增長趨勢

其中，在各類型的細胞療法如CAR-T，TCR-T，NK細胞及其他多種非T細胞的療法管線中，CAR-T細胞的研發數量依然占據領導地位，位居第一（圖2）。
 

值得一提的是，近3年來，同種異體的細胞療法相比自體療法，增長更快，相對于自體療法增長了36.7%，異體的細胞療法已經從265增長至531，翻了一倍。可見，開發通用型的細胞療法如通用型CAR-T正逐漸成為細胞治療領域的必然趨勢之一（圖3）。
 

圖3. 2020-2021年異體和自體療法增長趨勢

與2021年一樣，在血液瘤中，CD19、BCMA 和 CD22 仍然是最熱門的靶點（圖4）。同時看到一些新靶點在2022年出現顯著增長，例如 GPRC5D (+200%)、CLEC12A (+114%) 和 CD7 (+78%)等，盡管它們都沒有出現在最常用靶點的前五名中（圖4)。

圖4. 熱門的血液瘤靶點分布
 

圖5. 熱門的實體瘤靶點分布

但整體來看血液瘤和實體瘤，血液瘤的研發管線還是遠超于實體瘤。根據最新數據報道，血液腫瘤僅僅是眾多癌癥中較小的一部分，如2021年最新的全球癌癥數據指出：約90%的癌癥發病率都是由實體瘤引起，但關于實體瘤的細胞臨床試驗卻很少[2-3]。

根據ClinicalTrials.gov，截至 2022年4月，約有1800項細胞療法試驗，比去年增加了33%。同前幾年一樣，大多數細胞療法試驗都集中在血液腫瘤（1018項），然而，實體瘤細胞療法只有777項，但已經看到近2年來快速增長的趨勢。

圖6. 血液瘤和實體瘤臨床數量發數量分布

為了評估細胞療法的增長趨勢是否與細胞療法的臨床使用相關，作者還分析了 2019-2021 年 IQVIA 專有的醫療和處方索賠數據，并評估了臨床實踐中接受 CAR-T療法的患者數量。總體而言，2021年CAR-T 細胞療法的使用與2020年下半年相似。然而，可能受新冠疫情COVID-19 影響，2020年上半年有明顯下降趨勢。另外觀察到，CAR-T 細胞療法在臨床實踐中的使用已落后于監管部門的批準數量，這表明它們的使用可能存在實際障礙。根據參與調查中心的腫瘤學家說法，成本是讓腫瘤患者接受細胞療法治療的主要障礙（65%），其次是患者的資格和/或健康狀況（63%），以及疾病進展（54 %）。此外，高達 35%的腫瘤學家認為等待獲批上市的 CAR-T 細胞療法治療名單，也可能是在臨床實踐中實施緩慢的一個重要原因。
 

細胞療法研發的臨床管線仍然在繼續增長，盡管速度比前幾年放慢。同時CAR-T 細胞療法在臨床實踐中的應用并沒有跟上其研發管線的強勁增長，一些關鍵的限制因素可能是治療費用、差旅要求和相關的患者負擔等。希望未來，學術界、政府和工業界加強合作，更加重視細胞療法的教育、實施、報銷和商業化戰略，讓更多患者真正獲益。

另外，CAR-T療法目前已在惡性血液腫瘤中展現出的強大實力，并有多款藥物獲批上市，但與血液學癌癥相比，細胞治療實體瘤才是抗癌的主戰場，同時面對的挑戰也更大。近年來，通過開發新方法以克服實體瘤引起的障礙并針對這些特定適應癥優化CAR-T治療，如增加T細胞對腫瘤可及性和CAR-T在腫瘤部位的浸潤，中和或調節免疫抑制性TME，改善CAR-T功能，減輕潛在的毒性。除了以上策略之外，使用基因編輯技術如CRISPR-Cas9構建通用型CAR-T細胞，以使其臨床應用廣泛普及也是目前的重要發展方向。目前，邦耀生物針對上述痛點，已成功搭建非病毒定點整合CAR-T平臺(Quikin CART®)、通用型細胞平臺(TyUCell®)、增強型T細胞平臺(HyperTCell®)等三大具有自主知識產權的技術平臺，并已獲得了出色的安全性和有效性的臨床數據，期許未來為更多腫瘤患者早日帶來福音。

參考文獻：
[1] Saez-Ibañez AR, Upadhaya S, Partridge T, Shah M, Correa D, Campbell J. Landscape of cancer cell therapies: trends and real-world data. Nat Rev Drug Discov. 2022 Jun 1. doi: 10.1038/d41573-022-00095-1.
[2] Sung, H, Ferlay, J, Siegel, RL, Laversanne, M, Soerjomataram, I, Jemal, A, Bray, F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021: 71: 209- 249.
[3] Zheng R, Zhang S, Zeng H, etal. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. Journal of the National Cancer Center, 2022(ISSN 2667-0054):Pages 1-9.

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