JAK-STAT 信號通路在進化上是保守的。它由配體 (細胞因子)-受體復合物、JAKs 和 STATs 組成。JAK 家族的 4 個成員分別為 JAK1-3 和 TYK2。STAT 家族成員分別為：STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 (STAT5A 和 STAT5B) , 和 STAT6。

 

圖 1. JAK 的結構和 STAT 蛋白家族的結構^[1]

 

 

經典的 JAK-STAT 信號傳導始于細胞因子與其相應的跨膜受體之間的細胞外結合。兩個細胞因子受體家族，I 型和 II 型 (type I and type II receptors)，是JAK-STAT 信號通路上的兩類重要受體。

 

細胞/生長因子與相應的受體結合，導致對應受體二聚化和相關 JAK 的募集，進而促進 JAK 激活；活化的 JAK 導致結合受體酪氨酸磷酸化、形成 STATs 的對接位點。

 

接著，JAK 介導 STATs 酪氨酸磷酸化 (p-Tyr)，然后 STATs 從受體上解離形成同源二聚體或異源二聚體。同源二聚或異源二聚的 STATs 易位至靶基因啟動子，調節靶基因的轉錄。

 

圖 2. JAK 家族介導的細胞內信號通路^[3]

 

為了維持 JAK-STAT 通路的平衡和穩定狀態，許多負調節因子參與了 JAK-STAT 信號轉導的調節。這些負調節因子分為三種類型：活化 STAT 蛋白抑制因子 (PIAS)、SOCS/CIS 家族成員和蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTPs)。

 

PIAS：PIAS 主要與 STAT 二聚體相互作用，抑制 STAT 與 DNA 結合，從而阻斷 JAK-STAT 信號轉導。

 

CIS/SOCS 家族：通過三種方式負向調節 JAK-STAT 通路：(1) 與酪氨酸激酶受體結合，阻斷 STAT 的募集；(2) 直接與 JAK 結合，抑制其激酶活性；(3) SOCS 蛋白結合 JAK 或 STAT，結合的 SOCS 蛋白與延長蛋白 B/C-cullin5 復合物相互作用，然后通過多泛素化和蛋白酶體降解 JAK 或 STAT。

 

圖 3. 經典 JAK-STAT 信號通路的激活和負調節^[1]

 

PTPs：通過與 JAK、STAT 或受體相互作用來抑制 JAK-STAT 通路: (1) 使 STAT 二聚體去磷酸化；(2) 與受體相互作用，使相關的 JAK 去磷酸化；(3) 在 CD45 (一種跨膜 PTP) 的情況下，抑制 JAK 的磷酸化。      

 

 

 

在某些病理狀況下，炎癥過程被認為是身體受到病原體攻擊或損傷時的局部保護反應。JAK-STAT 是由細胞因子調節的主要信號通路，對于啟動先天免疫、協調適應性免疫機制以及最終抑制炎癥和免疫反應至關重要。

 

類風濕性關節炎 (RA) 是一種全身性、多關節的慢性、炎癥性的滑膜關節肌肉骨骼疾病。與 RA 相關的大量組織損傷可發生在心臟，以及肺、腎臟和血管等。許多參與 RA 的細胞因子 (尤其是 IL-6、IFN-γ、IL-12/23) 通過 JAK-STAT 途徑發出信號。

 

炎癥性腸病 (IBD) 是一種慢性或復發性胃腸道炎癥性疾病，表現為腸道內穩態失調，其特征是黏膜免疫系統不受控制的炎癥和異常激活。研究認為 IBD 是由多種因素引起的，包括遺傳易感性、環境因素以及腸道菌群和免疫系統功能的變化。同樣，許多細胞因子通過其促炎或抗炎作用在 IBD 的病理生理過程中發揮關鍵作用，因此，對 JAK/STAT 信號通路是 IBD 的一個有吸引力的潛在治療靶點。

 

 

JAK 抑制劑 (JAKinibs) 在治療包括 RA 在內的幾種炎癥性疾病中顯示出良好的前景。第一代 Jakinibs 如 Tofacitinib，Baricitinib 和 Ruxolitinib 已經被 FDA 批準用于自身免疫疾病。然而，第一代 Jakinibs 的非選擇性 (pan-JAK) 作用可能與不良副作用有關，下一代 Jakinibs 如 Decernotinib，GLPG0634，Upadacitinib 等則提高了選擇性。然而，增加選擇性也可能降低功效。此外，幾家生物技術公司正在開發 JAK 抑制劑，目標是創造一種具有最大功效和最小脫靶效應的分子，如 SHR0302，Abrocitinib，Delgocitinib 等。

 

圖 4. 部分  Jakinibs 特點

 

 

作為 I/II 型細胞因子受體下游的 JAK 底物和關鍵信號分子，STATs 已被研究為治療炎癥和自身免疫以及惡性腫瘤的有吸引力的靶標。如 STAT3 對于 IL-6 下游的信號傳導至關重要 (IL-6 調節 T 細胞和其他免疫細胞產生 IL-17，在風濕病的發病機制中起重要作用)。此外，已在一些人類癌癥和癌細胞系中觀察到 STAT3 和 STAT5 的組成型激活。

 

但是，STAT 抑制劑開發面臨的挑戰包括生物利用度和選擇性問題。例如，STAT1 和 STAT3 之間存在相當大的同源性；不同 STAT 的功能冗余等。但仍有 STAT 抑制劑進入臨床，如 OPB-31121 和 OPB-51602 (STAT3 抑制劑)。

 

我們相信隨著新數據的出現和新藥的繼續開發，可能很快還會有更多的 Jakinibs 出現。在未來幾年，Jakinibs 也有望改變自身免疫和風濕病領域，因為正在進行的臨床前和臨床相關研究肯定會確定選擇性、優化劑量、配方等可行性和益處，以最大限度地減少不良脫靶，并提高臨床療效。

 

相關產品

Tofacitinib 具有口服活性的 JAK3/2/1 抑制劑，IC50 分別為 1, 20 和 112 nM。

Baricitinib 選擇性的，具有口服的 JAK1 和 JAK2 抑制劑，IC50 分別為 5.9 nM 和 5.7 nM。

Ruxolitinib 選擇性的 JAK1/2 抑制劑，IC50 值分別為 3.3 nM 和 2.8 nM，選擇性是 JAK3 的 130 多倍；誘導自噬，通過毒性線粒體自噬殺死腫瘤細胞。

Decernotinib 有效的，具有口服活性的 JAK3 抑制劑，對 JAK3, JAK1, JAK2 和 TYK2 的 Ki 值分別為 2.5, 11, 13 和 11 nM。

Filgotinib 選擇性的，具有口服活性的 JAK1 抑制劑，能夠有效抑制 JAK1, JAK2, JAK3 和 TYK2 的活性，IC50 值分別為 10 nM, 28 nM, 810 nM 和 116 nM。

Upadacitinib 具有口服活性的選擇性 JAK1 抑制劑 (IC50=43 nM)，用于多種自身免疫性疾病的研究。

SHR0302 有效的具有口服活性的 JAK 抑制劑，尤其是 JAK1 的抑制劑。抑制 JAK1-STAT3 磷酸化并誘導肝星狀細胞凋亡；具有抗增殖和抗炎作用。

Abrocitinib 具有口服活性的選擇性 JAK1 抑制劑，對 JAK1 和 JAK2 的 IC50 值分別為 29 和 803 nM。抑制刺激后的 STAT1, STAT3 和 STAT5 的磷酸化水平，可用于自身免疫癥的研究。

Delgocitinib 特異性的 JAK 抑制劑，對 JAK1, JAK2, JAK3 和 Tyk2 的 IC50 值分別為 2.8, 2.6, 13 和 58 nM。

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參考文獻

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