導讀目錄

1. ISME Journal丨腸易激綜合征合并抑郁癥的代謝組和菌群變化

2. Journal of Neuroinflammation | 利福昔明通過調節腸道菌群及SCFAs干預青春期大鼠抑郁行為

3. Aging Cell | 膳食補充檸檬酸鹽通過促進酮生成提高壽命、代謝健康和記憶能力

4. Nature | 腸道共生菌將膳食氨基酸轉化為宿主免疫調節脂質

5. Cell Death and Disease | 大骨節病患者腸道微生物群和代謝產物譜的改變

6. Clinical and Translational Medicine | 益母草堿對同型半胱氨酸-蛋氨酸代謝的影響

7. Gastroenterology | 膳食乳化劑羧甲基纖維素對腸道微生物群和代謝組的不利影響

8. Molecular Psychiatry | 具有抑郁樣行為的食蟹猴大腸粘膜和腔內菌群改變

9. Cell Metabolism | 菌群代謝物–乙酸調控大腦先天免疫系統的代謝健康

10. Nature Communications | 飲食結構影響短期極低熱量攝入的代謝效益

11. Nature Communications | BST1通過糖基水解酶和堿基交換活性調節煙酰胺核苷代謝

 

一. ISME Journal丨腸易激綜合征合并抑郁癥的代謝組和菌群變化

腸易激綜合征（IBS）是一種常見的胃腸道功能失調性疾病，精神類合并癥（如焦慮和抑郁）在IBS患者中很常見。腸道菌群的改變已被認為可以介導IBS，但IBS特有的菌群、代謝物及其聯系仍知之甚少。本研究通過對兩個隊列共400多人的糞便和血清樣本進行分析，揭示了IBS患者的代謝組和腸道微生物組的關系。

1. 基于發現隊列（n=330）和驗證隊列（n=101），進行糞便宏基因組及糞便和血清代謝組分析，與健康對照相比，IBS患者菌群失調程度不大，而血清代謝組差異顯著，心理負擔與血清代謝改變密切相關。

2. IBS患者有726種血清代謝物含量發生改變，如一類脂肪酰輔酶A富集，健康對照中富集的有多種甘油三酯類代謝物、磷酸鹽以及胺類物質。

3. 分析IBS和健康對照的腸道微生物差異，并鑒定出IBS患者中改變的糞便代謝物和菌群之間的522個關聯，3種腸道細菌與葉酸中間產物二氫蝶酸含量較低相關。

4. 進一步分析IBS有無以及抑郁癥輕重的血清代謝物，其中輕度和嚴重抑郁IBS患者的鳥嘌呤、硬脂酰胺和大麻酰胺變化最顯著，腸道菌群也有相似的現象，產生氨基酸和胺的腸道菌群，如色氨酸、血清素和組胺，可能參與了許多神經遞質的合成和退化，從而影響宿主的情緒和心理狀況。

Altered metabolome and microbiome features provide clues in understanding irritable bowel syndrome and depression comorbidity. ISME Journal. 2021.

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二. Journal of Neuroinflammation | 利福昔明通過調節腸道菌群及SCFAs干預青春期大鼠抑郁行為

慢性輕度不可預見性應激（CUMS）可導致抑郁相關行為，改變腸道菌群組成，通過調節腸道菌群，可能具有抗抑郁的作用。短鏈脂肪酸（SCFAs）普遍存在于腸道內分泌和免疫細胞中，是腸道菌群調控身體功能的重要介質。本研究給予大鼠非吸收的抗生素利福昔明，分析起糞便微生物組成、血清和大腦中SCFAs水平以及小膠質細胞和海馬神經發生的功能特征。

1. 對暴露于CUMS的大鼠灌胃利福昔明4周后，由CUMS引起的抑郁樣行為得到明顯改善，糞便16S分析結果顯示，利福昔明對CUMS導致的微生物多樣性降低的不良反應具有一定保護作用。

2. 檢測血清和大腦的SCFAs水平，其中丁酸鹽的改變可能是利福昔明的特征性作用，并且微生物-SCFAs關聯分析顯示兩個正相關和兩個負相關關系，其中瘤胃球菌科和毛螺菌科的相對豐度的增加與大腦中高水平的丁酸鹽顯著相關。

3. 利福昔明通過丁酸鹽參與炎癥的調控，可增加小膠質細胞釋放的抗炎因子的含量，防止CUMS引起的促炎癥功能和吞噬作用以及神經發育缺陷。

4. 因此，利福昔明可通過調節腸道微生物和SCFAs來調節小膠質細胞的炎癥功能，并在 CUMS 期間對青春期神經發育起保護作用。

Rifaximin-mediated gut microbiota regulation modulates the function of microglia and protects against CUMS-induced depression-like behaviors in adolescent rat. Journal of Neuroinflammation. 2021.

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三. Aging Cell | 膳食補充檸檬酸鹽通過促進酮生成延長壽命、提高代謝健康和記憶能力

檸檬酸鹽是能量代謝途徑中的重要底物，提供細胞主要的ATP來源,與細胞生長和存活有關,其作用靶點與sirtuins、AMPK、雷帕霉素靶點（TOR）和下游酮生成通路等有關，但是檸檬酸鹽對于有機體水平的代謝、認知和衰老相關作用機制尚不明確。本文利用檸檬酸鹽干預果蠅，發現了其及其相關生酮代謝物具有干預衰老帶來的功能損傷的潛力。

1. 檸檬酸鹽的膳食補充可顯著延長果蠅的壽命，并改善某些方面的機體健康，如自發活動、生殖力。

2. 對果蠅的遺傳研究表明：腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）途徑的激活降低了果蠅的能量代謝狀態，補充檸檬酸鹽不會延長脂肪體特異性AMPK過表達果蠅的壽命，證實AMPK途徑介導檸檬酸鹽誘導的壽命延長。

3. 生酮介導了檸檬酸鹽誘導的壽命延長作用，檸檬酸鹽顯著增加酮體β-羥基丁酸鹽（βOHB）的水平，后者以劑量依賴的方式顯著延長了果蠅的壽命。

4. 動物實驗表明補充檸檬酸鹽改善高脂飲食喂養的小鼠的記憶能力，酮體補充模擬檸檬酸鹽誘導的代謝健康和記憶改善。

Dietary citrate supplementation enhances longevity, metabolic health, and memory performance through promoting ketogenesis. Aging Cell. 2021.

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四. Nature | 腸道共生菌將膳食氨基酸轉化為宿主免疫調節脂質

共生微生物群與其哺乳動物宿主共同進化，來自菌群的小分子在宿主的免疫發育和健康中發揮著關鍵作用。然而對于共生環境中免疫發育的調節分子機制知之甚少。本研究采用有針對性的脂質分析和合成方法，對人體中脆弱類桿菌共生體（BfaGCs）的免疫調節α-半乳糖神經酰胺進行了系統研究，闡釋了飲食、腸道微生物群和免疫功能之間復雜的相互作用。

1. 動物膳食中含有支鏈氨基酸，可被腸道脆弱類桿菌（B.fragilis）吸收，并由特定的酶轉化為同樣具有支鏈的糖脂分子。這些分子被抗原遞呈細胞的免疫信號細胞發現和獲取，通過上調炎癥控制基因和免疫調節化學物質，誘導NKT細胞進行免疫調節反應。

2. 實驗結果表明這種分子的直鏈形式并沒有產生同樣的效果，正是由于支鏈式結構的分支引發了上述反應。脆弱類桿菌改變了其代謝的糖脂分子的結構，使其能夠更好地與特定免疫細胞上的受體結合，并啟動信號級聯，最終導致炎癥的下調。

3. 脂質分析發現，小鼠攝入的三種不同支鏈氨基酸中的每一種都對細菌脂質分子產生了略微不同的結構變化，從而導致與免疫細胞結合的不同模式。

4. 采用結構生物學方法闡明了脂質結構是如何與抗原遞呈細胞結合的，隨后用支鏈糖脂分子治療潰瘍性結腸炎小鼠，可以顯著改善疾病的癥狀。

Host immunomodulatory lipids created by symbionts from dietary amino acids. Nature. 2021.

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五. Cell Death and Disease | 大骨節病患者腸道微生物群和代謝產物譜的改變

大骨節病（KBD）是一種嚴重的骨軟骨疾病，其病理和臨床進展不可逆，且發生發展機制尚不明確，使得有效的臨床治療選擇受限，研究推測可能是由遺傳和環境因素相互作用引起的。本研究對旬邑縣招募具有相似飲食習慣的32例KBD患者和35例正常對照(NC)的糞便和血清樣本進行16S rDNA、宏基因組和LC-MS代謝組學分析，旨在深入了解不同級別大骨節病患者腸道菌群結構及腸道菌群與血清代謝產物的關系。

1. 本研究對采集的糞便樣本進行16S rDNA，發現KBD組以梭桿菌和擬桿菌門水平升高為特征，兩組間共鑒定出56個菌屬具有顯著差異，KBD組Alloprevotella, Robinsoniella, Megamonas, Escherichia_Shigella菌屬較為豐富；對I級、II級KBD和NC患者的糞便樣本進行宏基因組測序，與16SrDNA在屬水平上的分析一致，KBD中存在顯著差異的物種大多屬于Prevotella屬。

2. 血清代謝組學分析發現I級、II級KBD組和NC組有些差異豐富的代謝物參與脂質代謝網絡，如不飽和脂肪酸和甘油磷脂，提示KBD患者可能發生脂類代謝紊亂，LysoPCs水平已被發現與KBD嚴重程度相關，此外采用Spearman和相關性網絡分析探討菌群變化與代謝物的相關性。

3. 膳食營養失衡和鐮刀菌毒素污染的低硒飲食可能是影響KBD患者腸道菌群組成的最重要因素之一，基于軟骨-腸道-菌群軸提出腸道微生物群、血清代謝物、環境危險因素和軟骨損傷的假設模型，將為KBD 發病機制提供新的視角。

Alterations in the gut microbiota and metabolite profiles of patients with Kashin-Beck disease, an endemic osteoarthritis in China. Cell Death and Disease. 2021.

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六. Clinical and Translational Medicine | 益母草堿對同型半胱氨酸-蛋氨酸代謝的影響

心血管疾病(CVD)仍是全球死亡的主要原因，高同型半胱氨酸水平通常與心血管疾病風險增加相關。益母草堿中藥益母草的成分，對心肌梗死、心肌纖維化和動脈粥樣硬化有良好的保護作用。益母草堿治療高脂血癥已進入臨床試驗階段，但益母草堿對心臟保護作用的確切機制尚不清楚。

1. 本研究基于益母草堿I期臨床試驗的參與者隨機分成三組，每組12人，每組3名參與者被隨機分配給安慰劑，其他人分別給予50、150和300mg益母草堿口服治療7天，收集D1-0h, D7-0h, D7-3h血漿和D1-0h, D7-0h糞便樣本分別進行LC-MS代謝組學和16S rDNA菌群分析。

2. 代謝組學分析鑒定出94種顯著代謝物，其中正離子模式48種(15種增加，33種減少)，負離子模式 (19種增加，27種減少)，通路分析顯示，服用益母草堿7天可影響半胱氨酸和蛋氨酸代謝，蛋氨酸水平在服藥后略有升高。

3. 服藥后腸道菌群門水平和屬水平均發生顯著變化， Ruminococcus, Streptococcaceae相對豐度升高，而Myobacterium, Veillonella, Lachnospiraceae和Weissella的相對豐度降低。進行功能預測發現大多數代謝途徑上調，其中PWY-5507被稱為腺苷鈷胺素(AdoCbl)生物合成I，AdoCbl是代謝產物鈷胺素的活性形式之一，鈷胺素是蛋氨酸合成酶的重要輔酶。

4. 基于代謝組學和腸道菌群研究結果表明益母草堿可以影響腸道菌群結構，上調AdoCbl的生物合成，促進同型半胱氨酸轉化為蛋氨酸的反應，可能是益母草堿心臟保護作用的部分機制。

Leonurine affected homocysteine-methionine metabolism based on metabolomics and gut microbiota studies of clinical trial samples. Clinical and Translational Medicine. 2021.

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七. Gastroenterology | 膳食乳化劑羧甲基纖維素對腸道微生物群和代謝組的不利影響

精加工食品與炎癥性腸病、代謝綜合征和癌癥等慢性炎癥疾病的發病率增加有關，腸道菌群的改變會促進慢性炎癥，導致宿主-微生物群相互作用的改變。流行病學和小鼠研究表明，膳食乳化劑促進與微生物群失調相關疾病的發展，但食品添加劑對健康人體的影響仍未得到很好的研究。

1. 作者對合成乳化劑羧甲基纖維素(CMC)進行雙盲對照喂養研究，健康成人只食用不含乳化劑的飲食(n=9)，或每天添加15克羧甲基纖維素(n=7)的相同飲食，連續11天食用CMC增加餐后腹部不適，擾亂腸道菌群組成和多樣性降低，攝入CMC導致F. prausnitzii的喪失，并影響微生物群功能。

2. 采集CMC前后（第4天和第14天）的糞便樣本進行宏基因組測序鑒定了2名服用CMC的受試者具有明顯的腸道炎癥特征，其菌群侵入正常無菌的內黏液層，且菌群組成發生明顯改變。

3. 糞便核磁代謝組共鑒定了約40種代謝物，喂食CMC受試者糞便短鏈脂肪酸和游離氨基酸減少，但其尿液代謝組無明顯變化，可見CMC不被吸收卻能顯著改變宿主-菌群的串擾。

4. 本研究結果需要在更大樣本量研究和更長期的跟蹤中加以證實，食品加工種CMC的廣泛使用可能通過改變腸道菌群-代謝組導致慢性炎癥疾病的發病率增加，明確的機制或將為健康食品提供支撐信息，從而促進更健康的加工食品的開發。

Randomized controlled-feeding study of dietary emulsifier carboxymethylcellulose reveals detrimental impacts on the gut microbiota and metabolome. Gastroenterology. 2021.

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八. Molecular Psychiatry | 具有抑郁樣行為的食蟹猴大腸粘膜和腔內菌群改變

腸道菌群的異常已成為抑郁癥病理生理學的一個關鍵組成部分。之前的臨床研究都集中在糞便菌群上，沒有專門針對腸道粘膜和腔內菌群。而且相關研究多采用小鼠模型，而小鼠的菌群與人類有較大差異。本文探究了重度抑郁癥 (MDD)猴中腸道粘膜和腔內菌群特征和差異，揭示腸道菌群在MDD發病機理中的作用。

1. 將雄性食蟹猴 (Macaca fascicularis) 隨機分為慢性不可預測溫和應激 (CUMS) 組或無應激對照組。行為測試結果顯示，與對照組相比，CUMS 獼猴表現出明顯更多的抑郁樣行為。

2. 通過16S rRNA 測序對盲腸、升結腸、橫結腸和降結腸的粘膜和腔內樣本確定其菌群組成，結果顯示兩組之間的粘膜和腔內菌群組成存在差異，主要在門水平上的厚壁菌門和擬桿菌門，以及科水平上的普氏菌科和毛螺菌科；且大多數差異菌的ASV與抑郁樣行為表型相關。

3. 對粘膜和腔內菌群的功能預測分析結果顯示，兩組的黏膜樣本結果中，在27個功能上存在顯著差異，而兩組的管腔結果則在碳水化合物和能量代謝功能上存在顯著差異。

4. 通過靶向代謝組學分析檢測管腔樣品中參與碳水化合物或能量代謝的 34 種代謝物，其中有9個代謝物在 CUMS 組中降低。具有抑郁樣行為的 CUMS 獼猴與黏膜和腔內菌群組成、碳水化合物和能量代謝的明顯改變相關，提示之后的研究應該集中在粘膜和管腔菌群上。

Biogeography of the large intestinal mucosal and luminal microbiome in cynomolgus macaques with depressive-like behavior. Molecular Psychiatry. 2021.

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九. Cell Metabolism | 菌群代謝物–乙酸調控大腦先天免疫系統的代謝健康

作為中樞神經系統 (CNS) 的組織巨噬細胞，小膠質細胞構成了該器官的關鍵免疫細胞。腸道細菌通過產生短鏈脂肪酸 (SCFA) 來持續調節小膠質細胞的成熟和功能，但其機制尚不清楚。本研究通過多種方法揭示乙酸調控小膠質細胞在健康和神經疾病狀態下的代謝和功能。

1. 通過RNA 測序來探究小膠質細胞的轉錄變化，發現與來自SPF (無特殊病原體) 對照的轉錄本相比，GF（無菌）小鼠中256個轉錄本的顯著變化。

2. 通過染色質免疫沉淀測序（ChIP-seq）進行全基因組表觀遺傳分析，結果顯示239個基因的近端啟動子處 H3K4me3 水平增加，613個基因的活性啟動子處 H3K9ac 水平增加，表明組蛋白甲基化或乙酰化發生改變。

3. 對來自 SPF和 GF小鼠的離體熒光激活細胞分選 (FACS) 分離的小膠質細胞進行代謝組學檢測，結果顯示，共107 個代謝物在兩組之間存在顯著差異，且發現氨基酸代謝異常、精氨酸和脯氨酸代謝紊亂、嘌呤代謝紊亂。隨后對 62 個代謝物進行了靶向代謝檢測，結果顯示7個代謝物呈顯著差異，且TCA 循環和嘌呤代謝等都受到菌群的影響。

4. 菌群代謝的乙酸可被小膠質細胞攝入，且補充乙酸可恢復GF小鼠的小膠質細胞缺陷，包括基因表達、細胞形態、代謝特征、線粒體代謝等。

5. 在阿爾茨海默病小鼠模型中，乙酸抑制小膠質細胞對β淀粉樣蛋白（Aβ）的吞噬，使Aβ斑塊數量增加。

Microbiota-derived acetate enables the metabolic fitness of the brain innate immune system during health and disease. Cell Metabolism. 2021.

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十. Nature Communications | 飲食結構影響短期極低熱量攝入的代謝效益

高能量攝入、低能量消耗和體重增加過多與代謝紊亂、合并癥和死亡率總體增加相關，而有意減肥會對健康產生有利影響并降低全因死亡率。在動物模型中，熱量限制（CR）、時間限制喂養和間歇性禁食是一種營養干預措施，可減緩年齡相關癥狀的進展，同時延長壽命。飲食成分、卡路里和禁食時間有助于維持健康。然而，通過標準飲食(SD) 或植物性禁食模擬飲食(FMD)實現的極低熱量攝入(VLCI)的影響尚不完全清楚。

1. 本研究給12個月大的雄性C57BL/6小鼠維持5個月的SD自由飲食(AL) (SD-AL組)或4:10喂養方案[LCC（低-卡路里循環）和FMD組]。結果顯示在SD背景下，采用VLCI 4:10周期的LCC或FMD進行是降低體重和總脂肪量的有效策略。

2. 代謝健康的幾種循環生物標志物分析結果顯示，4:10喂養周期增加了生理和代謝健康，其特征是體重減輕、葡萄糖穩態和胰島素敏感性改善，以及體脂和瘦肌肉質量的減少，增強身體機能。

3. 血清和肝臟代謝組學分析結果顯示，在SD背景下LCC-RF小鼠中觀察到持久的代謝組學重編程，其中脂酮體積累和氨基酸消耗占主導地位，而在FMD中未觀察到。

4. 在高脂飲食的挑戰時，VLCI循環不能預防飲食引起的肥胖和總脂肪量的減少。也不能引起持久的代謝記憶，不過實現了適度的代謝靈活性。表明飲食成分在調節短周期VLCI的代謝益處方面發揮著重要作用。

Diet composition influences the metabolic benefits of short cycles of very low caloric intake. Nature Communications. 2021.

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十一. Nature Communications | BST1通過糖基水解酶和堿基交換活性調節煙酰胺核苷代謝

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是在生理和病理條件下存在于所有活細胞中的維持細胞穩態的關鍵分子。煙酰胺核苷 (NR)、煙酰胺單核苷酸 (NMN) 和煙酸核苷(NAR) 是幾種生物體和細胞中的NAD+前體，分為酰胺化或脫酰胺途徑。細胞內NAD+水平由合成和降解的相對速率決定。已被證明其對衰老和衰老相關疾病具有有益作用，但NR在體內的代謝途徑尚不完全清楚。

1. 本研究將NR口服給藥C57BL/6N小鼠，并在給藥后0至3小時的不同時間點研究肝臟和小腸中的NAD+代謝組，發現小腸中NR的水平在30分鐘時顯著升高，并在3小時時接近基礎水平，表明NR直接摻入腸細胞并轉化為NAD+。

2. 給C57BL/6N小鼠用抗生素混合物治療3天，隨后發現體內NR代謝是雙相的：一、NR在早期直接摻入小腸并被利用；二、腸道微生物群介導的脫酰胺作用參與NR合成NAD+的后期。

3. NR給藥的Naprt KO（煙酸磷酸核糖基轉移酶；可將NA轉化為NAMN）小鼠實驗結果表明NR在BST1（核苷NR特有的糖水解酶活性）作用下被降解為NAM，然后被腸道微生物群轉化為NA。

4. 堿基交換試驗表明BST1似乎優先催化從NR到NAR的堿交換反應，而在高NAR濃度下，它也催化NAR到NR的轉化。

5. 向WT和NADS（NAD合成酶）KO小鼠施用 [18O18O15N13C] NR（[m+ 6] NR），隨后給NADS KO小鼠注射d4-NA，并對小腸中NAD+進行代謝組分析，結果顯示NR衍生的 NA主要通過Preiss Handler途徑轉化為 NAD+，當Preiss Handler途徑受損時，NAR到NR的堿基交換反應可能作為備用途徑。

BST1 regulates nicotinamide riboside metabolism via its glycohydrolase and base-exchange activities. Nature Communications. 2021.

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