幾種 Wnt 信號通路介紹
Wnt 信號通路是一種古老的、進化上保守的通路。其中，Wnt 蛋白屬于分泌的糖蛋白，可與卷曲蛋白 (Frizzled) 家族的受體，如與脂蛋白受體相關的蛋白 5/6 (LRP5/6)，Ror2 和 Ryk 相互作用，導致各種細胞內信號傳導級聯激活，這些信號傳導級聯可以交叉連接或獨立發揮作用，調節多種多樣的過程，包括細胞增殖，分化，遷移，極性和不對稱細胞分裂以及與干細胞更新有關。因此，Wnt 途徑的突變往往與人類出生缺陷、癌癥以及其他疾病有關。
細胞外 Wnt 信號刺激會引起幾種細胞內信號轉導級聯，包括 Wnt/β-catenin 依賴 (經典) 途徑和 β-catenin 獨立 (非經典) 途徑，后者又可進一步分為平面細胞極性 (PCP) 和 Wnt/Ca2+途徑。
β-catenin 依賴 (經典) 信號途徑
在有 Wnt 信號時 (如 Wnt1, Wnt3a, Wnt8)，Wnt 與由 Frizzled 受體和 LRP5/6 組成的受體復合物的結合引發一系列事件，從而靶向破壞 β-catenin 所需的 APC/Axin/GSK3 復合物。具體為：Frizzled 募集的 Dishevelled (Dsh/Dvl) 導致 LRP5/6 磷酸化 (磷酸化由激酶 GSK3 和 CK1γ 介導)。磷酸化的 LRP5/6 將 Axin 募集到膜上，破壞復合物分解，從而導致細胞質中 β-catenin 的穩定和積累。隨后，β-catenin 蛋白易位至細胞核，通過取代 TLE/Groucho 復合物并募集組蛋白修飾共激活物 (如 CBP/p300，BRG1，BCL9 和 Pygo) 與 LEF 和 TCF 蛋白形成活性復合物，調節靶基因的表達。
典型的 Wnt 信號的激活可以被一些 Wnt 蛋白抑制劑抑制，如 sFRP，Dkk，WIF，Wise/SOST，Cerberus，Tiki1 等，它們的共同特征是通過阻止配體-受體相互作用或 Wnt 受體成熟來拮抗 Wnt 信號傳導。而 Wnt 信號通路也會被 R-spondin 家族蛋白和 Norrin 蛋白激活。另外，其下游途徑的激活也可以被抑制，例如 TAK1-NLK 阻斷了 β-catenin 誘導的轉錄活性。Hippo 途徑也可通過 TAZ 抑制 Wnt 信號傳導，具體為 TAZ 通過抑制 CK1δ/β 介導的 DVl 磷酸化來限制 Wnt 信號傳導。
Fig. 1 典型和非典型 Wnt 信號通路圖
非經典平面細胞極性 (PCP) 途徑
非經典 Wnt/Ca2+途徑
Wnt抑制劑/激動劑
SalinomycinSalinomycin，一種離子載體抗生素，同時也是 Wnt/β-catenin 信號的抑制劑。Salinomycin 作用于 Wnt/Fzd/LRP 復合物，阻斷 Wnt 誘導的 LRP6 磷酸化，導致 Wnt 共受體 LRP6 蛋白降解。Salinomycin 具有較強的抗癌活性，可選擇性抑制人腫瘤干細胞。
IWP-2
IWP-2 是 Wnt 加工和分泌的抑制劑，靶向膜結合 O- 酰基轉移酶 porcupine (Porcn)，Porcn 是膜結合的 O-酰基轉移酶 (MBOAT) 家族的成員，可在 Wnt 蛋白上添加棕櫚酰基，這對于其信號傳遞能力至關重要，并且是 Wnt 分泌所必需的。IWP-2 阻止 Wnt 配體棕櫚糖基化阻斷以及 Wnt 蛋白的分泌，從而抑制下游 Wnt 信號傳導。
XAV939
XAV939 是一種細胞可穿透性的 Wnt/β-catenin 信號轉導抑制劑，通過抑制聚 ADP-核糖基化酶 tankyrase1 和 tankyrase 2 來穩定破壞復合物成分 Axin，從而刺激 β-catenin 降解。
SKL2001
SKL2001 是一種通過增加 β-catenin 的穩定性來激活 Wnt 信號傳導的特異的 Wnt/β-catenin 激動劑。SKL2001 與 Axin 競爭性地與 β-catenin 的結合，破壞 Axin/β-catenin 的相互作用，從而破壞 CK1 和 GSK-3β 介導的 Ser33/37/ Thr41 和 Ser45 處 β-catenin 的磷酸化，進而增加 β-catenin 的穩定性，確保其不被蛋白酶體降解。CK1 和 GSK-3β 酶活性不受 SKL2001 影響 (如下圖)。
Fig. 2 SKL2001 作用機制圖
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