Neuron上發表一篇通過轉錄組學和代謝組學研究阿爾茨海默病(AD)的三個主要危險因素：年齡、APOE基因型和性別之間的相互作用。

研究中全面地分析人類APOE2、APOE3和APOE4靶向替代小鼠的轉錄組和血液代謝組。結果發現年齡對Trem2和Tyrobp領導的免疫模塊所強調的大腦轉錄的影響最大，而APOE4與多個Serpina3基因的上調有關。重要的是，這些網絡和基因表達變化在人腦中大多是保守的。最后，觀察到年齡、APOE基因型和性別在未折疊蛋白反應途徑上的顯著相互作用。在外圍，APOE2驅動不同的血液代謝體譜，突出的上調脂質代謝物。研究中確定了AD危險因素的單獨和相互作用的分子途徑，為阿爾茨海默病的研究提供了寶貴的資源。

 

• 不同APOE基因型、年齡和性別的小鼠模型腦和血清樣本的分析策略

文中分析了3、12和24個月齡的雄性和雌性apoE2-TR、apoE3-TR 和apoE4-TR小鼠的大腦皮層轉錄組學和血清代謝組學。分析包括18種不同的實驗條件（每種條件=7-8只小鼠）的轉錄和代謝組學。首先研究了APOE基因型、年齡、性別及其相互作用如何導致轉錄組學和代謝組學圖譜的變化。

有趣的是，年齡是大腦轉錄的最重要因素(圖 1A)，APOE基因型對血清代謝組的影響最大(圖1C)。主成分分析(PCA)顯示，3個月的腦樣本與12個月和老年24個月的腦樣本顯著分離。PCA中性別的分離也很顯著。在血清樣本中，apoE2-TR小鼠與其他apoE-TR小鼠之間觀察到明顯的分離(圖1D)。

圖1

 

• 小鼠腦中與APOE基因型、年齡和性別相關的基因模塊的鑒定

加權基因共表達網絡分析結果顯示四個模塊與APOE基因型顯著相關。與APOE2 或APOE3基因型相比，有兩個模塊上調 (Lightcyan和tan)，兩個模塊下調(圖2A)。十個模塊與年齡顯著相關，包括八個上調模塊和兩個下調模塊(圖2A)。其中一個模塊洋紅與性別顯著相關，與男性相比，女性被上調(圖2A)。

對與APOE基因型相關的模塊進行了功能注釋，并在每個模塊中確定了前10個模塊內樞紐基因。在lightcyan模塊中的前10個樞紐基因主要來自Serpina3基因家族，包括Serpina3c、Serpina3f、Serpina3k、Serpina3l-ps、Serpina3m和Serpina3n(圖2D)。該模塊中的基因被富集，以調節內肽酶抑制劑的活性(圖2E)。與APOE2或APOE3基因型相比，APOE4中的LightCyan模塊Eigengene(ME)上調(圖2F)。進一步研究了與老化相關的模塊。藍色模塊與年齡顯著相關，在12個月和24個月時上調(圖2I)。該模塊中的基因被富集到與細胞外囊泡(EVS)有關的過程中)(圖2H)。已知在EVS中檢測到該模塊中的頂級樞紐基因，包括Anln、 Arhgef10 、 B3galt5、Csrp1、Endod1、Plekhb1和Zcchc24(圖2G)。此外，粉紅色模塊也與衰老顯著相關，與3個月和12個月相比，24個月的衰老被上調(圖2L)。該模塊中的基因被富集用于免疫應答(圖2K)，具有頂級樞紐基因，包括Trem2、Tyrobp和CD68，所有這些都涉及大腦中的小膠質細胞功能和免疫反應。

圖2
 

• 小鼠腦中APOE基因型、年齡、性別相關差異表達基因及通路的鑒定

在1,813個基因中觀察三個APOE基因型之間的差異表達。受APOE基因型影響的DEGS顯著富集于白細胞介素-7(IL-7)信號、5-羥色胺受體信號、GP6信號和eicosanoid信號通路(圖3E)。在12個月與3個月，或24個月與3個月之間，約有3000個DEGS被發現，而24個月至12個月之間的DEGS數量低于500，這表明大腦轉錄的最顯著變化出現在3至12個月的年齡(圖 3F-3H)。受年齡影響的DEGS在Ephrin受體信號等途徑中顯著富集(圖3J)。與性別相關的DEGS在雄激素信號、拉諾醇生物合成和突觸長期抑制等途徑中顯著富集(圖3M)。前10位DEGS的分層聚類沒有成功地根據性別分離樣本(圖3L)，表明這些基因也可能受到年齡或APOE基因型等其他因素的調控。

圖3
 

• 小鼠血清中與APOE基因型、年齡和性別相關的代謝物模塊的鑒定

血清代謝物的WGCNA分析確定了五個共表達代謝物模塊(圖4A)。表明APOE2通過上調脂質代謝來驅動不同的血清代謝組學特征。此外，黃色和綠色模塊也與性別顯著相關，女性的表達低于男性(4D-4G)。進一步研究了與年齡顯著相關的模塊，結果表明，衰老對血清代謝組學的影響是氨基酸和生物胺的下調和�；�肉堿特別是長鏈脂肪酸的上調。

圖4
 

• APOE基因型、年齡和性別相關差異表達代謝物的鑒定

在三種APOE基因型中共篩選出130個DEM。(圖5A-5C)。在對年齡的研究中，前20個DEM的層次聚類成功地將3個月的血清樣本與12個月和24個月的血清樣本分離，主要是氨基酸和生物胺的下調和3個月后酰基肉堿的上調(圖5H-5K)。在對性別的研究中，前20個DEM都是脂類，但這些DEM的層次聚類并沒有明確區分性別。

圖5
 

• 結果

文中詳細研究了APOE基因型對脂質代謝和相關途徑的影響，全面了解APOE基因型對AD的影響，為建立基于機制的治療提供了理論依據。性別對血清代謝組學的影響在研究中并不突出，可能是由于年齡和APOE基因型的優勢效應掩蓋了性別效應�？傊�，綜合數據分析了AD三大風險因素背后的分子途徑，并明確他們如何共同驅動AD的產生。這些結果為治療AD提供了理論依據，并將促進模型系統和人類疾病的發現和驗證研究。

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