利用正電子發射斷層和計算機斷層成像（PET/CT）輔助臨床前腫瘤研究
作者：Todd Sasser，Bruker Biospin美國應用主管、高級NMI應用專家
正電子發射斷層掃描（PET）是一種流行的核素成像技術，用于獲取有關特定分子生物標志物的信息。通常會將它與其它成像技術相結合，如磁共振成像（MRI）和計算機斷層掃描（CT），以納入解剖學信息。PET提供功能成像，顯示生物分子活性在生物體組織中的空間分布，因此在臨床前研究中特別有助于對候選藥物的評估。
PET利用放射性示蹤劑（與放射性同位素結合的分子）產生受試對象的三維（3D）圖像，這些示蹤劑通常通過靜脈注射（iv）。載體分子可以與體內的特定蛋白質、受體和生物分子途徑相互作用或結合，以量化特定的生物活性。放射性同位素，通常是氟-18（18F）或碳-11（11C），產生與周圍電子相互作用的正電子，導致兩個粒子的湮滅和兩個光子（伽馬射線）的釋放。這些光子以相反的方向發射（~180°）并被PET掃描儀中的探測器接收，從而繪制出放射性核素在體內的分布。
在臨床前藥物研究中，研究人員利用PET成像的非侵入性、靈敏性和定量特性來提高對身體疾病和藥物活性的認識。成功的藥物開發有賴于對新藥物的動態生物學過程、基因表達、酶和蛋白質活性、疾病進程和治療、生物分布以及藥代動力學/藥效學信息的認識能力。PET/CT多模成像法提供了一種手段，可以繪制藥物隨時間在全身中的運動路徑，從而監測療效并確定其臨床應用的適宜性。
臨床前腫瘤研究
候選藥物的療效評估
PET/CT已被用于臨床前腫瘤研究中，以研究潛在新療法的療效。例如，一項研究使用小動物的PET/CT成像來證實法舒地爾（一種獲準用于腦血管出血的藥物）在抑制胃癌（GC）腫瘤生長方面的臨床前療效1。對雌性轉基因小鼠注射葡萄糖類似物示蹤劑18F-氟脫氧葡萄糖（18F-FDG），每周4次，持續4周。小鼠被停食3小時，然后麻醉，靜脈注射18F-FDG以進行PET/CT成像。為了獲得最佳的示蹤劑分布，使小鼠保持麻醉狀態60分鐘，置于紅色暖光燈下，并使用小動物PET/CT/SPECT系統（Bruker的Albira II）進行成像。治療組和對照組小鼠的PET/CT圖像疊加（圖1）顯示胃腫瘤位于心臟下方、兩腎之間。與未接受治療的對照組動物相比，對3D腫瘤體積的定量計算表明，法舒地爾降低了18F-FDG的攝取和信號強度（圖1）。研究結果表明，法舒地爾是治療GC的一種可行的新方法。
圖1：法舒地爾對患胃癌的轉基因小鼠的臨床前療效（CEA424-SV40 Tag）。3D PET/CT原位檢測小鼠胃腫瘤。法舒地爾治療組（4周）與對照組小鼠的18F-FDG攝取信號呈分級色碼顯示，標準攝取值（SUVbw）范圍介于0.5 - 10之間。（Tu=腫瘤，bl=囊狀物）。箭頭所示為兩腎之間、心臟下方的胃癌。根據參考文獻復制[1]，符合知識共享許可 4.0
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/。
（圖注：
Control 對照組
Therapy 治療組
heart 心臟
kidney 腎臟）
免疫PET與個性化藥物
另一項臨床前腫瘤學研究用micro PET/CT觀察腫瘤模型中成像受體表達，特別是有關三陰性乳腺癌（TNBC）治療2。TNBC的異質性和可治療靶點的缺乏使治療頗具挑戰性，因此對新的TNBC分子靶點的臨床需求尚未得到滿足。文獻表明，AXL作為受體酪氨酸激酶TAM亞族的一員，在TNBC和其它癌癥中發揮一定作用，并可以作為一種潛在的治療靶點加以研究。
采用micro PET/CT（Albira micro PET/SPECT/CT，Bruker BioSpin），通過17-烯丙基胺基-17-去甲氧基凝膠達那霉素（17-AAG）——一種有效的熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑，對AXL及其下調的表達進行成像和定量。這個過程可以通過銅-64標記的抗人類AXL抗體（64Cu-anti-hAXL）作為放射性探針，為AXL靶向分子療法的療效提供了依據（圖2）。通過64Cu的短半衰期（~13小時）和β+ 和 β− 發射，PET成像和放射性核素治療都成為了可能，這使其成為抗體和納米顆粒標記的理想PET放射性核素。
活體成像實驗顯示，64Cu-anti-hAXL比非特異性64Cu-IgG具有更高的腫瘤吸收和積聚，表明64Cu-anti-hAXL與表達有AXL的腫瘤細胞的特異性結合。以64Cu-anti-hAXL為成像探針，研究人員證實，在TNBC中使用micro PET/CT進行的AXL表達無創性評估可用于預測針對AXL的治療的耐藥性和反應。這些結果可在今后用于開發診療一體化藥物，從而在對腫瘤的特定分子靶點進行治療前進行特定的診斷測試。
圖2、64Cu-anti-hAXL靜脈注射24小時后小鼠體內MDA-MB-231腫瘤異種移植物的micro PET/CT圖像。治療組每日注射17-AAG，并顯示出64Cu-anti-hAXL的腫瘤攝取量低于對照組。
根據參考文獻復制[2]，符合知識共享許可 4.0
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
由于其在骨、肺應用中的易用性、高通量和高分辨率，PET和CT結合成像已成為腫瘤學研究中一個有價值的工具。這些研究將PET/CT置于癌癥治療發展和腫瘤生物學研究的前沿，以治療高死亡率的癌癥，如胃癌和三陰性乳腺癌。
未來發展
PET、MRI和CT成像的發展，以及用新型放射性藥物正在進行的活體成像的研究，使得針對各種疾病的新型潛在療法進行無創評估成為可能。本文的研究強調了PET/CT成像在確定藥物作用機制、監測生物標志物以評估藥物療效方面的潛力。
通過PET/CT成像進行的生理學、藥理學和生物化學測量正在推動臨床前研究中的藥物開發。利用先進儀器進行核素分子成像的能力，制藥研究人員可以通過臨床前研究來開發潛在藥物，并確保未來療法的發展。
參考文獻
正電子發射斷層掃描（PET）是一種流行的核素成像技術，用于獲取有關特定分子生物標志物的信息。通常會將它與其它成像技術相結合，如磁共振成像（MRI）和計算機斷層掃描（CT），以納入解剖學信息。PET提供功能成像，顯示生物分子活性在生物體組織中的空間分布，因此在臨床前研究中特別有助于對候選藥物的評估。
PET利用放射性示蹤劑（與放射性同位素結合的分子）產生受試對象的三維（3D）圖像，這些示蹤劑通常通過靜脈注射（iv）。載體分子可以與體內的特定蛋白質、受體和生物分子途徑相互作用或結合，以量化特定的生物活性。放射性同位素，通常是氟-18（18F）或碳-11（11C），產生與周圍電子相互作用的正電子，導致兩個粒子的湮滅和兩個光子（伽馬射線）的釋放。這些光子以相反的方向發射（~180°）并被PET掃描儀中的探測器接收，從而繪制出放射性核素在體內的分布。
在臨床前藥物研究中，研究人員利用PET成像的非侵入性、靈敏性和定量特性來提高對身體疾病和藥物活性的認識。成功的藥物開發有賴于對新藥物的動態生物學過程、基因表達、酶和蛋白質活性、疾病進程和治療、生物分布以及藥代動力學/藥效學信息的認識能力。PET/CT多模成像法提供了一種手段，可以繪制藥物隨時間在全身中的運動路徑，從而監測療效并確定其臨床應用的適宜性。
臨床前腫瘤研究
候選藥物的療效評估
PET/CT已被用于臨床前腫瘤研究中，以研究潛在新療法的療效。例如，一項研究使用小動物的PET/CT成像來證實法舒地爾（一種獲準用于腦血管出血的藥物）在抑制胃癌（GC）腫瘤生長方面的臨床前療效1。對雌性轉基因小鼠注射葡萄糖類似物示蹤劑18F-氟脫氧葡萄糖（18F-FDG），每周4次，持續4周。小鼠被停食3小時，然后麻醉，靜脈注射18F-FDG以進行PET/CT成像。為了獲得最佳的示蹤劑分布，使小鼠保持麻醉狀態60分鐘，置于紅色暖光燈下，并使用小動物PET/CT/SPECT系統（Bruker的Albira II）進行成像。治療組和對照組小鼠的PET/CT圖像疊加（圖1）顯示胃腫瘤位于心臟下方、兩腎之間。與未接受治療的對照組動物相比，對3D腫瘤體積的定量計算表明，法舒地爾降低了18F-FDG的攝取和信號強度（圖1）。研究結果表明，法舒地爾是治療GC的一種可行的新方法。圖1：法舒地爾對患胃癌的轉基因小鼠的臨床前療效（CEA424-SV40 Tag）。3D PET/CT原位檢測小鼠胃腫瘤。法舒地爾治療組（4周）與對照組小鼠的18F-FDG攝取信號呈分級色碼顯示，標準攝取值（SUVbw）范圍介于0.5 - 10之間。（Tu=腫瘤，bl=囊狀物）。箭頭所示為兩腎之間、心臟下方的胃癌。根據參考文獻復制[1]，符合知識共享許可 4.0
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/。
（圖注：
Control 對照組
Therapy 治療組
heart 心臟
kidney 腎臟）
免疫PET與個性化藥物
另一項臨床前腫瘤學研究用micro PET/CT觀察腫瘤模型中成像受體表達，特別是有關三陰性乳腺癌（TNBC）治療2。TNBC的異質性和可治療靶點的缺乏使治療頗具挑戰性，因此對新的TNBC分子靶點的臨床需求尚未得到滿足。文獻表明，AXL作為受體酪氨酸激酶TAM亞族的一員，在TNBC和其它癌癥中發揮一定作用，并可以作為一種潛在的治療靶點加以研究。
采用micro PET/CT（Albira micro PET/SPECT/CT，Bruker BioSpin），通過17-烯丙基胺基-17-去甲氧基凝膠達那霉素（17-AAG）——一種有效的熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑，對AXL及其下調的表達進行成像和定量。這個過程可以通過銅-64標記的抗人類AXL抗體（64Cu-anti-hAXL）作為放射性探針，為AXL靶向分子療法的療效提供了依據（圖2）。通過64Cu的短半衰期（~13小時）和β+ 和 β− 發射，PET成像和放射性核素治療都成為了可能，這使其成為抗體和納米顆粒標記的理想PET放射性核素。
活體成像實驗顯示，64Cu-anti-hAXL比非特異性64Cu-IgG具有更高的腫瘤吸收和積聚，表明64Cu-anti-hAXL與表達有AXL的腫瘤細胞的特異性結合。以64Cu-anti-hAXL為成像探針，研究人員證實，在TNBC中使用micro PET/CT進行的AXL表達無創性評估可用于預測針對AXL的治療的耐藥性和反應。這些結果可在今后用于開發診療一體化藥物，從而在對腫瘤的特定分子靶點進行治療前進行特定的診斷測試。
圖2、64Cu-anti-hAXL靜脈注射24小時后小鼠體內MDA-MB-231腫瘤異種移植物的micro PET/CT圖像。治療組每日注射17-AAG，并顯示出64Cu-anti-hAXL的腫瘤攝取量低于對照組。
根據參考文獻復制[2]，符合知識共享許可 4.0
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
由于其在骨、肺應用中的易用性、高通量和高分辨率，PET和CT結合成像已成為腫瘤學研究中一個有價值的工具。這些研究將PET/CT置于癌癥治療發展和腫瘤生物學研究的前沿，以治療高死亡率的癌癥，如胃癌和三陰性乳腺癌。
未來發展
PET、MRI和CT成像的發展，以及用新型放射性藥物正在進行的活體成像的研究，使得針對各種疾病的新型潛在療法進行無創評估成為可能。本文的研究強調了PET/CT成像在確定藥物作用機制、監測生物標志物以評估藥物療效方面的潛力。
通過PET/CT成像進行的生理學、藥理學和生物化學測量正在推動臨床前研究中的藥物開發。利用先進儀器進行核素分子成像的能力，制藥研究人員可以通過臨床前研究來開發潛在藥物，并確保未來療法的發展。
參考文獻
- Hinsenkamp I, Schulz S, Roscher M, Suhr A, Meyer B, Munteanu B, Fuchser J, Schoenberg SO, Ebert MPA, Wängler B, Hopf C and Burgermeister E (2016) Inhibition of Rho-Associated Kinase 1/2 Attenuates Tumor Gorwth in Murine Gastric Cancer, Neoplasia, 18;500-511.
- Wang W, Zhao J, Wen X, Lin CC, Li J, Huang Q, Yu Y, Lin S and Li C (2017) MicroPET/CT Imaging of AXL Downregulation by HSP90 Inhibition in Triple-Negative Breast Cancer, Contrast Media & Molecular Imaging, vol. 2017, Article ID 1686525, 11 pages.
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