備受矚目的腫瘤免疫療法-PD-1/PD-L1免疫療法
PD-1/PD-L1免疫療法一直是備受矚目的腫瘤免疫療法，充分利用人體自身的免疫系統抵御、抗擊癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，實質性改善患者總生存期為患者帶來新的希望的優質抗癌免疫療法。
PD-1抗體針對多種晚期腫瘤都有效果，并且副作用小，但是針對大部分實體瘤來說有效率有限。因此，如何提高PD-1抗體治療的有效率成為目前的研究熱點，其中PD-1抗體聯合治療是一個顯著提高有效率的治療方案，現在很多藥企都在研究有效的PD-1抗體的聯合治療方案，以期可以為更多的患者帶來好的療效。
國內上市及上市申請的PD-1抗體
目前國內獲批上市及已遞交上市申請的總計7款PD-1抗體：
BMS Nivolumab（商品名：歐狄沃（Opdivo））
2018年6月15日，Opdivo（簡稱O藥）獲國家藥品監督管理局批準在中國大陸上市，成為國內首個獲批上市的PD-1抑制劑[1]。現在臨床在研的O藥相關藥物研究有1000余項，其中800余項是聯合治療方案。此前O藥與Yervoy的聯合療法已獲FDA批準用于中高危晚期腎細胞癌，為聯合療法的研究者增強了信心。
默沙東 Pembrolizumab（商品名：可瑞達（Keytruda））
備受患者追捧的Keytruda（簡稱K藥），由于療效顯著，且具有治療多種類型腫瘤的潛力，被公眾譽為抗癌神藥，于2018年7月25日獲批在國內上市。多家藥企熱衷于研究K藥的聯合用藥治療方案，僅2019年就有多個聯合治療方案獲批。目前全球關于Keytruda的臨床研究有1100余項，其中800余項是關于聯合用藥的研究。
君實生物 Toripalimab（商品名：拓益）
君實生物的PD-1抗體藥拓益（特瑞普利單抗注射液），是國內首個上市的國產PD-1抗體藥物，是中國自主創新生物醫藥迅猛發展的寫照之一[2]。
信達生物 信迪利單抗（商品名：達伯舒）
2018年12月27日，信達生物制藥與禮來制藥共同宣布，雙方共同開發的創新腫瘤藥物達伯舒正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的批準。此后北京盛諾基醫藥科技有限公司與信達生物制藥（蘇州）有限公司達成合作，將在中國啟動評估SNG1005和信達生物創新腫瘤藥物達伯舒聯合用藥的臨床開發工作，擬開發的適應癥為晚期癌癥[3]。
恒瑞醫藥 卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）
2019年5月29日，恒瑞醫藥宣布其自主研發的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）正式獲得NMPA批準，用于至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的治療[4]。與此同時，恒瑞醫藥正在中國開展評估卡瑞利珠單抗單藥或聯合不同的治療手段的29項研究[5]。
百濟神州 替雷利珠單抗（商品名：百澤安）
2019年12月28日，百濟神州宣布抗PD-1抗體藥物百澤安®（通用名：替雷利珠單抗注射液）已于12月27日獲得NMPA批準用于治療至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者。百澤安®是百濟神州繼自主研發的BTK抑制劑BRUKINSA™（澤布替尼）獲得FDA上市批準后，首款在國內獲批的自主研發抗癌新藥[6-7]。
譽衡藥業 GLS-010
2020年1月30日，譽衡藥業發布公告，齊參股公司廣州譽衡委托藥明生物研發的PD-1全人源抗體GLS-010已于2020年1月22日向NMPA遞交上市申請，適應癥為復發或難治性經典霍奇金淋巴瘤。GLS-010由藥明生物全程開發并生產，國內專利權由譽衡藥業持有，國外專利權由藥明生物持有。海外權益于2017年8月授權給Arcus，Arcus受讓GLS-010后，正在開發單藥療法及分別與腺苷受體抑制劑AB928、CD73抑制劑AB680、TIGIT抗體AB154的聯合療法，處于phase 1b期研究階段[8]。
國內外PD-1抗體相繼火熱上市， PD-1抗體相關的2700余項臨床研究正在進行，其中很大部分是聯合治療方案，多項聯合治療的研究結果激發了各大藥企的研發熱情。
下邊讓我們共同來了解一下，目前PD-1藥物的部分聯合治療進展。
聯合化療
PD-1抑制劑與部分常用化療藥物聯用臨床項目不完全統計圖
PD-1抗體聯合化療，已經在眾多三期臨床試驗中取得決定性的勝利，被眾多抗癌指南收錄和強烈推薦，K藥聯合化療(鉑類+培美曲塞)用于非小細胞肺癌（NSCLC），是其中最著名的代表。PD-1聯合化療也逐漸受到學界重視，在治療晚期非小細胞肺癌、晚期小細胞肺癌、晚期三陰性乳腺癌、晚期鼻咽癌、晚期消化道腫瘤等多個癌癥腫瘤都有不錯的研究成果[9]。
PD-1抗體聯合化療在胃癌、食管癌、腸癌、胰腺癌等眾多消化道腫瘤中均有在進行的臨床試驗，傳出可喜的臨床試驗結果。2019 美國臨床腫瘤學會（ASCO）公布了多項PD-1/PD-L1抗體聯合化療治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌的臨床試驗摘要，較之前的用藥方案，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）都有了很大的提高。ASCO官網同時公布了一項真實世界研究結果，該研究對2016年1月至2019年1月在中國人民解放軍癌癥中心接受一線/二線PD-1聯合化療或單純化療的IV期胃癌及胃食管部結合腺癌患者進行有效性和安全性評價。
結果顯示，與單純化療治療相比，聯合治療組總體有效率顯著提高（35% vs 17.5%），而且亞組分析結果更是顯示 PD-1抗體聯合化療一線治療晚期胃癌ORR是單純化療的4倍（70% vs 16.1%），這些數據充分說明PD-1抗體聯合化療治療晚期胃癌療效可期，且一線治療獲益更大[11]。
聯合靶向藥
PD-1抑制劑與部分熱門腫瘤靶向藥物聯用臨床項目不完全統計圖
PD-1抑制劑聯合抗血管生成的靶向藥(貝伐單抗、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等)，已有不錯的初步數據，但是這并不代表PD-1抑制劑聯合靶向藥是絕對安全的。研究表明PD-1抑制劑聯合EGFR抑制劑(如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等)或ALK抑制劑，可能發生危及生命的副作用[12]。2019年是PD-1抑制劑聯合靶向藥物治療方案的豐收年，取得了不俗的成果。
4月底，美國食品和藥物管理局FDA批準K藥聯合靶向藥Inlyta(axitinib，阿西替尼)用于晚期腎細胞癌(RCC)患者的一線治療。Keytruda與Inlyta構成的組合療法，作為一線療法治療晚期RCC患者，是繼Nivolumab與Ipilimumab去年獲得FDA批準一線治療晚期RCC之后，第二款免疫檢查點抑制劑組合療法[13]。
恒瑞在2019年ASCO年會上公布了PD-1單抗卡瑞利珠單抗的10項臨床研究結果，包括多項與靶向藥阿帕替尼聯合療法的探索。根據公開信息，其中一項研究是觀察和評價卡瑞利珠單抗聯合尼妥珠單抗作為晚期食管鱗狀細胞癌(ESCC)患者二線治療的療效和安全性。主要終點是客觀緩解率，次要終點包括疾病控制率、緩解持續時間、無進展生存期和總生存期[15]。
與其免疫檢查點抑制劑聯用
臨床中常見的免疫檢查點抑制劑及適應癥舉例
PD-1/PD-L1是腫瘤免疫治療中重要的免疫檢查點，然而文章開頭已經提到，PD-1免疫檢查點抑制劑對相當一部分腫瘤患者治療效率較低，但是免疫檢查點抑制劑的治療效果又是顯而易見的，在過去幾年中有多種免疫檢查點藥物獲批，眾多患者由此獲益。因此多個免疫檢查點聯合治療提高有效率，自然也進入了研究人員的眼簾，其中PD-1聯合其他免疫檢查點治療治療腫瘤，是研究熱點。
PD-1抑制劑與部分熱門免疫檢查點抑制劑聯用臨床項目不完全統計圖
2700多項PD-1抗體相關的臨床研究中，與其他免疫檢查點抑制劑特別是與CTLA-4、TIM-3、LAG3、OX40 等靶點抗體藥物聯合治療是重點研究方向。不同的靶點間進行聯合治療，往往可以起到事半功倍的效果，通過各自不同的生理機制，提高治療有效率，共同抗擊腫瘤，其協同作用不容小覷。
CTLA-4和PD-1一直是腫瘤免疫治療研究中的熱門靶點。百時美施貴寶（BMS）宣布，PD-1抑制劑Opdivo與CTLA-4抑制劑Yervoy聯用，在治療腫瘤PD-L1表達≥1%的非小細胞肺癌患者（NSCLC）的3期臨床試驗（CheckMate 227）中，達到了試驗1a部分共同主要終點。該組合療法顯著提高NSCLC患者的總生存期（OS），并且療效優于化療[16]。這一結果的展示無疑為組合療法開啟了希望之門。
隨著免疫檢查點抑制劑的開發，更多免疫檢查點聯合治療方案藥效被不斷探索。諾華與GSK的PD-1抗體和TIM3抗體聯合療法目前均處于2期臨床階段，恒瑞醫藥TIM3抗體已啟動1期臨床研究，確定單藥或聯合PD-1抗體的安全性及耐受性。百濟神州TIGIT抗體啟動與PD-1抗體聯合治療晚期實體瘤患者的1期研究。
小結
PD-1抗體自研發以來，已經獲得很多突破性進展，PD-1抗體與化療、靶向藥、I-O藥物等聯合治療方案將極大地推動腫瘤免疫療法的進程，讓患者有更多的選擇與生存空間。國內外藥企正牟足勁的對聯合治療方案進行試驗研究，相信在不遠的未來，還會有而更多聯合治療方案獲批，在多種實體瘤治療中取得出色的成果。
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