在API工藝研究的過程中，雜質的研究是其中最重要的環節之一，因為任何API的生產制備都不可能避免雜質的存在和生成，更嚴重的是，雜質當中的某些物質是有毒性或者是可以致癌的，如果摻雜在本來旨在治病救人的藥物當中，那將產生無法估量的危害和損傷。而在實際的研發生產過程當中，雜質的研究和控制也是相當消耗時間精力與金錢的一個部分。面對種類萬千，性質各異的雜質，到底應該如何有效的進行研究呢？

壹：雜質都有些什么？

一批原料藥樣品中，任何不屬于API的化合物都被認為是雜質。雜質的出現有可能是源自反應原料或反應溶劑，也有可能產生自化學反應的過程當中。雜質可以籠統的分為無機雜質和有機雜質，無機雜質中金屬雜質占比最大，且都源自于反應原料中；有機雜質包括溶劑殘留和一些反應步驟當中產生的雜質，其中最令人關注的就是基因毒性雜質。基因雜質，或遺傳毒性雜質（GTI），是指化合物本身直接或間接損傷細胞DNA，產生基因突變或體內誘變，具有致癌可能或者傾向。一般在設計反應路徑時，CDMO機構就應將產物中API的比率提升到70%以上，并且盡量避免合成具有基因毒性的物質，這樣的路徑才是比較理想的。

在生產實踐當中，100%不含雜質的API產物是不存在的，生產所追求的是盡可能高的API純度。那么對于API產物當中的雜質，CDMO機構需要對其進行詳細的分析和資料準備來預備申報，ICH也對雜質的含量進行了明確的限定。

貳：如何評價雜質的危險性？

當合成的API產物中產生超過閾值的雜質時，首先我們要做的是確定這些雜質是什么，包括其結構和相應的理化性質。在完成這項難題之后，我們就要判定這種雜質是否具有危險性，對人體造成傷害。ICH的指導原則Q3A，Q3B，Q3C，Q3D和M7中對于雜質的評估都提出了較為詳細的指導和參考。這里我們就基因毒性雜質來舉例，說明如何判斷雜質的安全性。

基因毒性雜質的歸類為判定雜質是否有基因毒性提供了一個相對便捷的工具。它像是一個索引，根據已知的致癌物，致突變物和可能具有基因毒性的警示結構，建立起一個龐大的數據庫。當生產過程中出現基因毒性未知的雜質的時候，可以由該雜質的結構與歸類當中的結構相比對來確定或經指導研究其致突變性。為了進一步降低評判的難度，ICH M7 推薦采用兩種相補的、原理不同的（定量）構-效關系((Q)SAR)方法進行計算機模擬的毒性評估——以專家規則為基礎的系統和以統計學為基礎的系統，以預測細菌突變試驗。如果兩個互補的(Q)SAR 方法（專家規則和統計學）均沒有警示結構，則足以說明該雜質沒有致突變憂慮，不建議做進一步的檢測。對于潛在的致癌或致突變物以及具有警示結構的雜質，一般還會采用Ames試驗來測試雜質的致突變能力。

叁：如何控制雜質的危險性？

 那么雜質的水平怎樣才能在申報的最終藥品當中被認可呢？從原則上講，就是這種物質在藥品中存在的劑量不足以對人的身體健康或者藥物吸收產生明顯的影響。日最大暴露量（PDE）指的是某物質被人或動物接觸以后，任何反應頻率或嚴重性在生物學上無明顯增高的最高劑量，PDE的計算可以很直觀的反映出雜質的安全水平，為有毒雜質的可行性劑量提出參考。

API中的雜質就像影子一樣不可分割，無法消除。重要的是能夠梳理出分析處理雜質的清晰地流程，鑒定—分析—控制或消除。上海美迪西生物醫藥股份有限公司擁有強大的CDMO平臺，為您解決雜質難題，讓雜質不再繁雜棘手，助力API工藝研究的成功。美迪西CDMO平臺目前可以承接的項目有但不局限于創新藥、仿制藥和藥物中間體及其它化學品的合成路徑設計篩選，工藝研發和優化以及質量和穩定性研究，還有三批小試、中試、至少三批cGMP的工藝驗證和生產。美迪西的工藝化學團隊擁有豐富的科學管理經驗和嚴謹的科學探索精神，可以為客戶提供成熟的從藥物發現合成到工藝研究的一站式服務。