國家自然科學基金一審同行評議要點，第一條第一句，“著重評議申請項目的創新性，明確指出項目的研究價值和創新之處。”每年非中標項目，創新性的問題是最多的。

百度百科上的描述，“創新是以新思維、新發明和新描述為特征的一種概念化過程。其起源于拉丁語，有三層含義：第一，更新；第二，創造新的東西；第三，改變。”

在我們創新性中，什么是創新呢，或者做到什么可認為是創新。

搬出季博的寶圖，我們還是從疾病研究的歷史過程中找答案。
 

一、臨床表現

講座中這里是描述疾病的發病率，致死率，臨床治療方式及效果。

1、發病率和致死率是客觀的數據，流行病學研究的范疇，現在會跟易感因素結合起來。

2、臨床治療方式及效果。多中心的臨床治療方式評估。重慶醫科大學謝鵬老師團隊關于青少年抑郁癥治療方案與成人不同的研究工作，屬于這個范疇（文章發表在lancet。）目前精準醫療領域，藥物伴隨診斷的研究，也屬這個范疇。

3、今天看到一個微信，抑郁癥與免疫相關。這個想法的來源是，治療類風濕性關節炎中給予炎癥抑制藥物，這些人抑郁癥的癥狀會改善。原本以為不相關的臨床表現，結合起來，挖掘內在的聯系。也屬這個范疇。

這個范疇的研究，緊貼臨床。研究的目標為，NEJM，Lancet。

二、器官、組織

有了臨床表現，人類對疾病的研究，先是判斷可能是啥器官組織出問題了。疾病的發病部位是在啥地方，很多疾病是清晰的。

這里，創新點主要是尋找新的器官組織病理改變，或者已知疾病器官組織的新的改變類型。比如IgG4相關性疾病，在影像學上跟腫瘤類似，很容易誤診為腫瘤，當手術治療時才發現不是腫瘤。IgG4在某些器官組織的累積是研究的點。

紅斑狼瘡腎病，紅斑狼瘡是自身免疫病，免疫系統攻擊自身細胞。腎臟發生損傷是其一個后果。不過，這些都是已知的。如果您能發現紅斑狼瘡病人有其他的器官或組織損傷，別人沒有報道過，且您能夠證明其損傷與紅斑狼瘡相關，那么就是創新了。

上面說到的免疫與抑郁癥。研究在腦部，免疫到底咋影響了神經系統。

總結：這個層次。疾病相關器官組織改變，發現新的疾病相關器官組織或已知疾病器官組織與以往不一樣的改變，為創新。

三、細胞

講座中，這個層面包含兩點。1、什么細胞參與疾病發生發展。2、這個細胞疾病與正常怎么不一樣（改變類型）。

一小塊組織中，包含的細胞類型多種多樣。

1、發現疾病相關新的細胞類群。這個方面案例就多了。單拿腫瘤來說。比如腫瘤干細胞的發現，到目前為止還是熱點。腫瘤血管，腫瘤存活和治療的雙刃劍。腫瘤相關成纖維細胞，腫瘤微環境。腫瘤相關巨噬細胞，腫瘤免疫，腫瘤免疫微環境，現在的熱點。再比如，癲癇，常規的是認為神經元異常放電。現在認為，神經膠質細胞參與到癲癇發病中。而且神經膠質細胞免疫改變是癲癇發病的原因之一。前面說抑郁癥現在發現跟免疫相關。您要是做抑郁癥研究的，是否想到抑郁癥中神經膠質細胞的免疫改變呢。

2、疾病相關細胞改變類型。還拿腫瘤說事。腫瘤研究一開始是研究腫瘤惡性增殖，增殖為改變類型。后來臨床上發現腫瘤轉移是最可怕的。腫瘤細胞EMT改變被挖掘出來。現在，腫瘤細胞自噬改變，腫瘤細胞代謝改變，等等。都屬這個范疇。現在翻譯調控是splicing之后又一個新的科研熱點。不管您研究啥疾病，看看您研究的疾病是否與這些熱點相關（不過，這些熱點與前面自噬、代謝啥的不同，需要有明確相關基因）。

總結：1、新的疾病相關細胞的發現。2、已知疾病相關細胞新的改變類型的發現。

四、基因

人的基因少說兩萬多個。對于一個疾病，相關基因有多少，除了單基因遺傳病，其他疾病，至少現在沒有人敢說他很清楚。

現有疾病研究，其實最大量的創新性就源于這個層次。

比如腫瘤，對于不同的疾病細胞探討什么新基因參與。腫瘤細胞自身，啥基因調控增殖凋亡。啥基因調控EMT。腫瘤血管，啥基因調控血管內皮的活化。腫瘤免疫，啥基因調控免疫抑制，即使已經清楚的PD-1，PD-L1。啥基因在腫瘤細胞內調控了PD-L1的上調表達。啥基因在免疫細胞內接收PD-1的信號，通過啥路徑最終導致免疫細胞抑制。

這里的創新，一定是這個基因發揮的功能，在我研究的細胞類型，細胞改變類型上，沒有人研究過。

總結：在我研究的疾病細胞類型，改變類型上尋找一個沒有報道過的新功能基因（如果該基因在這個疾病中沒有報道過，那是最好）。

五、機制

這里是最容易混淆的一個地方。基因的臨床相關性是報道過的，基因的功能也是報道過的，換一個下游信號通路，這種算創新嗎。

1、算。不過，如果只是分子相關性的論證（不清楚的聽場講座吧，文章后面把這張PPT附上），發小文章可以，申請國自然，創新性不夠。

2、如果是進行了功能相關性論證，話說你要是沒數據，誰信你呢。你要是有數據，你都已經初步證明了，研究內容寫啥呢，臨床相關性，功能，已經是別人報道過的。

3、直接互作機制論證。這個很厲害，直接互作機制是10分以上雜志對機制論證嚴謹度的要求。不過，這類創新，一般是科學口的項目。（題外話季博認識的一位老師，申請臨床口的標書，第一年機制按照科學口的要求去寫的，結果一審一堆高深的科學問題。因為現在臨床口一審很多專家，科研能力不低于科學口的專家，拿自己的短板去，結果可想而知。第二年，聽了季博的建議，標書重點放在基因與疾病的關系這個創新點上，拿到一個面上。）

4、機制新的細分方向。基因的臨床相關性，功能都有人報道了。比如，A基因在肺癌癌組織中高表達，A基因在肺癌細胞中干擾后抑制增殖。我的研究發現，A基因可以促進無氧酵解。別人沒有說過這個基因與無氧酵解相關。OK，機制上深入了。其實，創新點在于這個基因可以調控無氧酵解，作為科學口項目都可以了。不過，作為臨床口項目，標書撰寫中一定是A基因通過無氧酵解調控腫瘤代謝促進肺癌細胞惡性增殖的研究。不過，這里有個情況，A基因雖然在腫瘤中沒有報道過跟無氧酵解相關，但是在其他疾病中報道過了。這個算創新性嗎。答案是，算，不過A基因與無氧酵解相關是報道的，無氧酵解與腫瘤是報道的。創新性小了點。如果，這個細分機制與腫瘤的相關性，沒人報道過，就如當初把自噬跟腫瘤扯上關系，那就最好了。

總結：機制上的創新性是最復雜的，也是最容易誤導評審專家的地方。先評估創新點是否滿足國自然的要求，如果OK，在標書撰寫中一定要描述好。因為課題創新性最好的，也是最明顯的是基因的創新性，一旦基因在疾病中被報道了，為了避免誤導專家，一定要把自己的創新點描述好。

附，機制研究三大類。

PS：希望和季博在學習、實驗上有更多交流的朋友們，可以關注“吉凱基因”微信公眾號并回復“季博”兩個字。

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