生長分化因子-15（GDF-15）也被稱為巨噬細胞抑制性細胞因子-1，屬于轉化生長因子-β(TGF-β)超家族，是一個25kDa的同源二聚體分泌蛋白，兩條鏈通過二硫鍵鏈接。

作為一種應激誘導的細胞因子，GDF-15存在復雜的組織特異性調節，受多種炎癥或應激相關蛋白（如IL-1β、IL-2、TNF-α、MCSF-1）的調控。正常生理條件下GDF-15的循環水平在200-1200 pg/ml的范圍，但壓力或者應激（腎衰竭、慢性肝病，癌癥等）過程中也會被誘導表達，以維持細胞和組織的動態平衡，是機體內分泌的保護因子。

GDF-15主要在胎盤和前列腺中表達，在心臟、腎臟、肝臟、胰腺等組織中也觀察到低表達。GDF-1可以作為心血管功能（急性冠狀動脈綜合征，心肌梗死，心衰等），肥胖，炎癥生化標志物。

全能戰士GDF-15
GDF-15是一種很有潛力的預后標志物，是多種癌癥類型中最突出的過表達可溶性因子，在包括乳腺癌。結腸癌、胰腺癌等多種癌癥組織中表達量都顯著增加。GDF-15 被發現是區分胰腺癌和慢性胰腺炎、前列腺癌和良性增生等多種病癥的潛在標志物。在食管癌中，GDF-15升高與腫瘤侵襲（p = 0.030）、淋巴結轉移（P = 0.007）以及較短的無復發期 （p = 0.050） 和腫瘤特異性生存期 （p = 0.005） 呈正相關。且同一隊列測試結果中GDF-15是最強的預測因子。

GDF-15還可以反應腫瘤負荷，在多變量分析中對臨床結果也具有高度預測性。有研究表明GDF-15可能通過抑制T細胞刺激和樹突狀細胞激活細胞毒性T淋巴細胞來促進腫瘤細胞的免疫逃逸。

圖1 GDF-15在不同生理/病理情況下的作用

肥胖相關標志物
GDF-15被稱為“厭食激素”。GFRAL是GDF-15唯一的受體，屬于膠質細胞源性神經營養因子家族α樣受體，GDF-15和GFRAL是調節體重和能量消耗的潛在藥物靶點，全長GFRAL主要存在于后腦-腦干后束核和孤束核區域的神經元中，對減少飲食和降低體重有重要作用。多項研究表明血清GDF-15水平與厭食癥/惡病質之間直接相關。

GDF-15與GFRAL結合，在后腦募集受體酪氨酸激酶RET，形成異源二聚體復合物, 繼而激活與GDNF信號傳導一致的細胞內信號傳導通路。GDF15–GFRAL–RET結合模型形成的信號在腦干投射至可能誘發條件味覺厭惡的臂旁核和弓狀核，調節迷走交感神經系統活動，延遲胃排空，達到減少攝入、改善血糖和降低體重的作用。在超重/肥胖的青少年中，血漿GDF-15的濃度和肝臟脂肪相關，可以作為兒童非酒精性脂肪性肝病的生物標志物。

圖2 GDF-15抑制攝食的機制

心臟代謝疾病標志物
GDF-15可以作為一種反應心血管功能和疾病的獨立炎癥生化標志物，通過GDF-15水平可以預測心血管疾病發病風險，其與糖尿病、動脈粥樣硬化性心血管疾病、心衰的發病風險呈正相關，《心力衰竭生物標志物中國專家共識》中提到GDF-15可以作為心衰的潛在生物標志物用于預測心衰的發生、診斷、預后評估以及指導治療。目前難以診斷的射血分數保留的心衰（HFpEF）患者占心衰人數的50%，GDF-15在HFpEF診斷鑒別、治療檢測和預后評估中都可以發揮重要作用。

圖3 GDF-15水平隨著心血管疾病的嚴重程度而增加。CDA：冠狀動脈疾病；HF：心衰；ACS：急性冠狀動脈綜合征。

Kempf研究741名st段抬高型心肌梗死患者中，約72.7%的患者出現GDF-15水平≥1200 ng/L。在1年隨訪期間，GDF-15水平升高與死亡風險增加相關。GDF-15水平<1200、1200-1800和>1800 ng/L）患者1年死亡率分別為2.1%、5.0%和14.0%（P<0.001），是死亡率的獨立預測因子，可以提供更多的預后信息。另一項研究中采集2081名急性胸痛和ST段壓低或肌鈣蛋白升高的患者的血樣，以及來自 429 名明顯健康個體的匹配隊列，發現大約三分之二的患者的GDF-15水平高于正常上限（1200 ng/L）；三分之一的患者水平為>1800 ng/L。GDF-15是1年死亡風險的強有力標志物，預測 1年死亡率的最佳 GDF-15 水平為 1808 ng/L（敏感性，68.5%;特異性，68.8%）。

免疫調節
GDF-15 也是一種炎癥和應激誘導的細胞因子，在組織損傷時通常會增加表達。在膿毒癥的動物模型中GDF-15 的抗炎作用也很顯著，GDF-15 敲除小鼠對脂多糖（LPS）的炎癥反應增加，在心臟和腎臟組織中單核細胞趨化蛋白（MCP-1）、角質形成細胞趨化物 （KC）、IL-8、IL-6 和 TNF-α 的的表達增加，最終導致器官功能障礙。但在野生型和 GDF-15 過表達小鼠中，GDF-15 可保護心臟和腎臟組織免受過度炎癥的影響，LPS 誘導的膿毒癥不會影響器官。

圖4 GDF-15具有保護組織免受炎癥的能力

靶向GDF-15藥物
因其與多種病癥相關的多面性，目前研究GDF-15靶向藥也涉及到多種適應癥。

Ponsegromab單抗通過阻斷GDF-15與GFRAL受體結合發揮治療惡病質的作用，目前研究的適應癥主要針對非小細胞肺癌、胰腺癌、結直腸癌、心衰等，已進入Ⅱ期臨床。

CIN-109是一種GDF-19類似物，通過調節GDF15-GFRAL通路來調節食欲達到減肥治療，目前已經完成了單劑量遞增的 I 期研究。

AZD8853也是一款GDF-15單抗，在臨床前研究中顯示出對免疫治療難治性腫瘤的潛力。在抗 PD-L1 難治性腫瘤模型中，用 AZD8853 治療的小鼠展現出顯著的抗腫瘤活性，正黑進行Ⅰ期臨床評估。

GDF-15是一個具有多方面治療潛力的靶點，其在促進健康和疾病治療方面的應用前景廣闊，正在成為藥物開發領域的一個熱點，相關藥物的開發將為治療多種疾病提供新的策略和希望。

S-RMab®單克隆抗體
斯達特的高靈敏特異性GDF-15配對兔單抗，發光平臺上測試抗原靈敏度達標（≤100pg/ml），抗原稀釋梯度較好（見下圖），同時發光測試人血清高齡與中年人群測值區分度明顯。為全球伙伴提供心血管疾病優質檢測原料，為全球患者提供更準確、可靠的診斷原料服務。

產品信息


參考文獻
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