脂質納米顆粒(LNP)是一種很有前途的核酸治療有效載荷遞送方法，可用于無數健康應用，從針對新興病原體的免疫到個性化新抗原癌癥治療和許多疾病的基因治療。然而，將LNP整合到現代療法中是一項更新且風險更高的嘗試。

LNP多功能性
 

LNP的最大優勢之一是其多功能性。然而，這是有代價的——LNP配方不符合一刀切的方法。
 

LNP的多功能性部分可以通過可用于這些應用的脂質的多樣性來實現。每種脂質都具有一系列獨特的生物物理特性，這些特性會影響LNP的結構和功能特性。定制LNP的脂質組成可用于調整組織和/或細胞特異性靶向、攝取、免疫原性和生物相容性1。然而，針對一種情況的優化LNP可能無法轉化為不同的目標和治療有效負載。一切都需要根據目標和指示進行調整。
 

在尋求新型脂質成分的合成或探索新型脂質制劑時，獲得脂質合成專業知識和大量可用于研究的脂質庫非常重要，以便最大限度地找到最佳配方并針對已發表的配方進行基準測試。
 

脂質合成非常復雜，需要專門的專業知識、分析設備和設施來生產和表征純、高質量的脂質。在LNP配方中使用高質量脂質至關重要。脂質很容易被氧化，氧化的脂質可以形成脂質-mRNA加合物，從而降低LNP制劑的活性2。為了防止這種不幸，用于開發LNP的脂質必須在LNP制備和開發的所有階段小心準備、處理和儲存。

LNP制備
 

微流體混合設備是LNP生產的金標準。它們可以精確控制LNP配方參數，確保最終制劑的重現性，并能夠在可變的加工參數和實驗條件下快速生產不同的LNP，以找到最佳配方3。
 

然而，微流體混合設備可能需要大量的初始投資，這限制了它們的可及性。一些研究人員可能會選擇使用成本較低的方案，但這些方法的可重復性可能有限，并且最終配方中難以擴展。
 

如果沒有適當的處理，脂質的溶解可能會不穩定，并且RNA很容易降解。這些成分中任何一個的完整性喪失都會損害最終配方的效力。溶劑去除和無菌過濾是關鍵的后處理步驟，有助于確保LNP在儲存和使用過程中均質、穩定，并且不含任何殘留的化學或生物污染物。

LNP表征和篩選
 

LNP配方、表征和篩選需要廣泛的分析方法，這些方法是LNP優化的一部分。鑒于需要調整的參數數量巨大，LNP篩選實驗期間可能會產生多種LNP配方。因此，最重要的是確定一小部分子集，以進一步進行體內研究。
 

盡管體外研究并不總是與體內功效相關，但這并不是鐵律4,5。已通過體外篩選方法鑒定了幾種候選LNP制劑，這些方法隨后在體內實驗中表現良好6-9。
 

精心設計的體外LNP篩選可用作選擇工具，將大量LNP制劑的范圍縮小到風險最低的制劑。
 

通過納入在各種情況下都具有優良性能的基準 LNP 配方，以及使用多個生物終點和多個細胞培養模型來增加置信度，可以使這些方法更加穩健。綜上所述，體外篩選可以識別適合體內模型后續研究的早期主要候選藥物，或產生對于確保早期資金至關重要的概念驗證數據。

為GMP做準備
 

一旦確定了最佳配方，將配方轉化為最終GMP配方所需的規模以及最終臨床試驗和接受人體使用所需的規模仍然存在額外的挑戰。微流體設備或其他基于小型流體注射的設備可能不具有用于大規模制造的直接可轉化的等效物，需要對升到多升規模的配方和制造進行微調。同樣，LNP成分的GMP生產，特別是如果新型脂質是最終配方的一部分，將需要作為最終方法轉移到認可的CDMO的一部分。此類GMP配方開發可能需要額外的時間（數月至>1年），并且使用專利第三方配方可能會產生大量許可費用。
 

從研發到GMP，Cayman支持LNP開發

隨著LNP正在以極快的速度徹底改變現代醫學，該領域的競爭也非常激烈。鑒于開發LNP所需的設備和資源成本高昂，以及知識產權環境不明朗，制藥行業的研究人員和生物技術初創公司正在尋求將其LNP研發外包給配備了此項工作所需專業知識和設施的服務提供商。
 

但尋找研發合作伙伴并不像看上去那么簡單。研發期間進行的實驗為LNP的進一步開發奠定了基礎。早期研發項目將受益于選擇一個服務提供商，該服務提供商能夠靈活地適應項目方向的變化，并具有內部能力來支持您的項目，不僅可以提供早期配方和表征，還可以提供脂質專業知識和體外分析開發和篩選能力，以滿足您的特定項目目標。
 

憑借40年的脂質專業知識和跨學科科學家團隊的支持，Cayman提供業界領先的即用脂質和研究就緒LNP集合，以及用于LNP開發、表征和篩選的現場研發設施。Cayman還可以幫助設計和合成新型可電離脂質，以擴展您的知識產權組合。

參考文獻：

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