AMPA受體、NMDA受體和 Kainate受體簡介及作用

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谷氨酸（主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)）的興奮效應(yīng)是通過激活離子型和代謝型受體介導(dǎo)的。這些受體的分子、生化、生理和藥理特性各不相同。

離子型谷氨酸受體主要分為三類： AMPA受體、NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體和 Kainate 受體。

AMPA 受體由四個序列高度同源且密切相關(guān)的基因組成。它們的相關(guān)產(chǎn)物 GluR1-GluR4 亞基以特定的比例和組合方式6 結(jié)合成四聚體，這決定了它們的通道功能。這些受體與許多其他細胞蛋白質(zhì)一樣，會發(fā)生翻譯后修飾。這些修飾會影響蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互作用、轉(zhuǎn)運、內(nèi)化及其在高爾基體中的聚集。此外，翻譯后修飾還參與調(diào)節(jié)長時程增強（LTP）驅(qū)動的 AMPA 受體與突觸后膜的結(jié)合（詳見參考文獻 19）。

AMPA 受體在谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞中負責(zé)主要的去極化作用。原位雜交和免疫細胞化學(xué)實驗表明，AMPA 受體主要分布在大腦中。這些受體在突觸可塑性、興奮性神經(jīng)傳遞、長時程增強（LTP，即突觸增強）和長時程抑制（LTD，即突觸減弱）中發(fā)揮重要作用，并參與學(xué)習(xí)和記憶的形成14,15,18,26。AMPA 受體如此重要也意味著它們的失調(diào)會導(dǎo)致病變。

NMDA 受體是第二種離子型谷氨酸門控離子通道。它們在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的突觸功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。它們由三個不同的亞基組成： NR1、NR2 和 NR3，它們可以發(fā)生可變剪切（alternative splicing）。這些亞基已經(jīng)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中以共翻譯依賴的方式形成了功能通道。它們的生理特性取決于組成功能通道的不同亞基9。NMDA 受體對 Ca2+ 有很高的通透性，因此 Ca2+ 的流入對于 NMDA 受體依賴的突觸事件至關(guān)重要。

突觸 NMDA 受體定位于突觸后致密區(qū)，與適配蛋白和信號分子一起組成信號復(fù)合體。NMDA 受體對 LTP 和 LTD23 等突觸可塑性有重要貢獻，由于其與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，因此一直是藥物開發(fā)的主要靶標(biāo)8,25。過度活躍的 NMDA 受體會引發(fā)一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病13 和神經(jīng)病理性疼痛27。相反，NMDA 受體活性不足則可能是神經(jīng)發(fā)育障礙（如精神分裂癥）的根源3。

20 世紀(jì) 90 年代， GluR5、GluR6、GluR7、KA1 和 KA2 kainate 受體被克隆出來。盡管這些受體確切的細胞功能尚不明確，但研究表明他們有多種剪接變體，而且其中一些 mRNA 會發(fā)生編輯，這兩種修飾讓其結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜。一級結(jié)構(gòu)分析表明， kainate受體與 AMPA 受體有 40% 的序列同源性，與 NMDA 受體有 20% 的同源性10。這些受體形成四聚體結(jié)構(gòu)，每個單體都有自己的配體結(jié)合位點。GluR5-7 亞群在異源表達時可形成同聚體功能結(jié)構(gòu)4,20,21，而 KA1 和 KA2 則需要其他亞基共同表達才能形成kainate門控功能通道5。Kainate 和 AMPA 受體難以區(qū)分，而新開發(fā)的AMPA 特異性拮抗劑，可以對這兩種受體進行適當(dāng)?shù)谋碚鳎ǹ臻g和功能上）16。Kainate 受體廣泛分布于整個神經(jīng)系統(tǒng)，在海馬22、CA1 海馬中間神經(jīng)元2、小腦1 和脊髓12 中都發(fā)現(xiàn)了它們的活動。此外，在突觸前膜上也存在kainate受體，它們可以控制抑制性或興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放11。特異性激動劑/拮抗劑的應(yīng)用明確表明，kainate受體正逐漸成為治療靶點，因為它們明顯參與了癲癇、神經(jīng)退行性疾病、疼痛、偏頭痛的發(fā)病過程，并可能與某些精神疾病（如雙相情感障礙和自閉癥）有關(guān)7,17,24。

相關(guān)文獻

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5.Herb, A. et al. (1992) Neuron 8, 775.

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