領(lǐng)跑免疫治療卻依然努力的IL-2的介紹及應(yīng)用
1984年11月，一名患有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的女性接受了rIL-2輸注。兩個月后，她再次接受檢查發(fā)現(xiàn)體內(nèi)所有的腫瘤沉積物都在縮小，在過去29年中她的腫瘤一直沒有復(fù)發(fā)。該項(xiàng)病例研究，拉開了以IL-2為關(guān)鍵因子的現(xiàn)代免疫治療的帷幕。
IL-2受體復(fù)合物和信號通路
科學(xué)家深入研究IL-2后發(fā)現(xiàn)，治療中所使用的IL-2濃度是一個重要的分水嶺。高濃度的IL-2已被批準(zhǔn)用于治療晚期和轉(zhuǎn)移性癌癥。談到低濃度的IL-2治療，就不得不提調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory cells,Tregs )，Tregs對IL-2十分敏感，同時需要IL-2維持自身的功能和穩(wěn)定性【1】。他們之間的配合主要應(yīng)用于自身免疫疾病以及炎癥反應(yīng)中。IL-2的應(yīng)用十分豐富，但是我們不能忽略IL-2自身的局限性，包括需要頻繁給藥、半衰期短、毒性嚴(yán)重等。為了解決這些問題，科學(xué)家對IL-2進(jìn)行了一系列工程化改造，包括IL-2 突變體工程受體信號鉗、IL-2cx、IL2 雙功能分子等等。由諾華和UZH資助的Anaveon團(tuán)隊(duì)正在研究一種選擇性強(qiáng)的IL-2激動劑——ANV419，用于靶向癌癥。
ANV419對CD8+細(xì)胞具有更好的療效和選擇性
IL-2在免疫治療的發(fā)展中一直占有重要的一席之地，不但可以直接作為免疫武器，還可以用于誘導(dǎo)免疫活性細(xì)胞。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)是一種新型的免疫活性細(xì)胞，隨著自身免疫療法發(fā)展的浪潮進(jìn)入大眾視野，它是通過一系列復(fù)雜的培養(yǎng)方法獲得的T淋巴細(xì)胞。CIK細(xì)胞不但繼承了T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗瘤活性，同時不需要MHC識別即可殺傷腫瘤，強(qiáng)大的廣譜抗瘤活性使之成為具有極大潛力的免疫治療武器。CIK細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)范圍從實(shí)體瘤到惡性血液疾病。自1991年，已有超過5000名患有30多種不同腫瘤類型的患者在臨床試驗(yàn)中接受了單獨(dú)使用CIK細(xì)胞或與支持療法聯(lián)合治療，CIK細(xì)胞治療已經(jīng)在包括德國在內(nèi)的許多國家獲得了許可【2】。
CIK細(xì)胞的雙重T/NK特異性和作用機(jī)制誘導(dǎo)
CIK細(xì)胞的體內(nèi)和體外步驟
CIK細(xì)胞是外周血單個核細(xì)胞（PBMNC）通過與IFN-γ、抗CD3單克隆抗體OKT3和白介素2（IL-2）的連續(xù)培養(yǎng)而獲得的。這些細(xì)胞因子在體外誘導(dǎo)激活CIK細(xì)胞中都發(fā)揮了重要的作用，本文首先就大家熟悉的IL-2進(jìn)行介紹。IL-2在細(xì)胞免疫療法中發(fā)揮著舉足輕重的作用，在CIK細(xì)胞的誘導(dǎo)中是所有培養(yǎng)期間唯一定期提供的刺激物，而IFN-γ和OKT3分別僅在第一天和第二天添加。
IL-2可以促進(jìn)NK細(xì)胞生長同時也可以與T細(xì)胞表面的IL-2 受體特異性結(jié)合，從而促使T細(xì)胞活化并進(jìn)入細(xì)胞分裂狀態(tài)。TIL（腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞）是目前針對實(shí)體瘤最有潛力的治療方案，將細(xì)胞再輸注回病人體內(nèi)之前也需要使用IL-2來擴(kuò)增TILs【3】；γδT 細(xì)胞與IL-2聯(lián)用后也表現(xiàn)出對腎癌細(xì)胞更強(qiáng)的殺傷力。受限于測序技術(shù)的限制，IL-2發(fā)揮作用的具體機(jī)制不為人知。我國的研究小組開展了一項(xiàng)全轉(zhuǎn)錄組研究，對IL-2誘導(dǎo)的CIK細(xì)胞進(jìn)行RNA-seq分析測序發(fā)現(xiàn)，CD40的配體CD40L在IL-2誘導(dǎo)的CIK細(xì)胞中表達(dá)顯著上調(diào)，可調(diào)節(jié)I型干擾素表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子IRF7也被發(fā)現(xiàn)表達(dá)顯著上調(diào)【4】。在乳腺癌研究中RF7通路的沉默使得癌細(xì)胞可以通過免疫逃逸加速癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移；CD40在幾乎所有B細(xì)胞惡性腫瘤和許多實(shí)體瘤中均有表達(dá)。研究小組進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)IL-2可以誘導(dǎo)CD40L和IFR7表達(dá)，兩者可以協(xié)同工作來增強(qiáng)CIK的腫瘤細(xì)胞毒性作用。
結(jié)合GO分析IL-2誘導(dǎo)的CIK細(xì)胞中差異表達(dá)基因的聚類
另外，德國波恩大學(xué)醫(yī)院的研究小組在Molecular Sciences上發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)在CIK細(xì)胞擴(kuò)增期間，通過多個實(shí)驗(yàn)分組的對比發(fā)現(xiàn)缺乏IL-2會顯著降低CB2陽性細(xì)胞的百分比，對腫瘤細(xì)胞的毒性也相應(yīng)下降【5】。
共聚焦光學(xué)顯微鏡檢查免疫化學(xué)法處理后表達(dá) CB2 受體的
CIK 細(xì)胞，綠色部分為CB2
免疫細(xì)胞治療作為全新的創(chuàng)新生物技術(shù)治療方案，擁有的廣闊研究方向亟待我們?nèi)ラ_墾。同立海源生物作為CGT上游核心試劑原料供應(yīng)商，公司生產(chǎn)的高效型IL-2（貨號GMP-TL777）采用哺乳動物細(xì)胞表達(dá)，能更好的維持天然蛋白構(gòu)象，比普通IL-2半衰期更長，活性更好，效力更持久。
IL-2是人類發(fā)現(xiàn)并克隆的第一種白細(xì)胞介素。自1970年研究人員發(fā)現(xiàn)正常的人骨髓細(xì)胞可以在含有IL-2的培養(yǎng)基中選擇性的使T細(xì)胞擴(kuò)增后，IL-2一直被用于免疫細(xì)胞相關(guān)的研究。對于IL-2的工程化改造一直在突破其自身的限制，同時也在開拓更多的治療領(lǐng)域和治療方案，可以說IL-2是免疫治療界真實(shí)存在的“比你優(yōu)秀還比你努力”的實(shí)例。
參考文獻(xiàn)：
【1】 Moorman CD, Sohn SJ, Phee H. Emerging Therapeutics for Immune Tolerance: Tolerogenic Vaccines, T cell Therapy, and IL-2 Therapy. Front Immunol. 2021 Mar 29;12:657768.
【2】Wang S, Wang X, Zhou X, Lyerly HK, Morse MA, Ren J. DC-CIK as a widely applicable cancer immunotherapy. Expert Opin Biol Ther. 2020 Jun;20(6):601-607.
【3】Dafni U, Michielin O, Lluesma SM, Tsourti Z, Polydoropoulou V, Karlis D, Besser MJ, Haanen J, Svane IM, Ohashi PS, Kammula US, Orcurto A, Zimmermann S, Trueb L, Klebanoff CA, Lotze MT, Kandalaft LE, Coukos G. Efficacy of adoptive therapy with tumor-infiltrating lymphocytes and recombinant interleukin-2 in advanced cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(12):1902-1913.
【4】Wang W, Meng M, Zhang Y, Wei C, Xie Y, Jiang L, Wang C, Yang F, Tang W, Jin X, Chen D, Zong J, Hou Z, Li R. Global transcriptome-wide analysis of CIK cells identify distinct roles of IL-2 and IL-15 in acquisition of cytotoxic capacity against tumor. BMC Med Genomics. 2014 Aug 9;7:49.
【5】Garofano F, Sharma A, Abken H, Gonzalez-Carmona MA, Schmidt-Wolf IGH. A Low Dose of Pure Cannabidiol Is Sufficient to Stimulate the Cytotoxic Function of CIK Cells without Exerting the Downstream Mediators in Pancreatic Cancer Cells. Int J Mol Sci. 2022 Mar 29;23(7):3783.
IL-2受體復(fù)合物和信號通路
IL-2特性突破性研究
科學(xué)家深入研究IL-2后發(fā)現(xiàn)，治療中所使用的IL-2濃度是一個重要的分水嶺。高濃度的IL-2已被批準(zhǔn)用于治療晚期和轉(zhuǎn)移性癌癥。談到低濃度的IL-2治療，就不得不提調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory cells,Tregs )，Tregs對IL-2十分敏感，同時需要IL-2維持自身的功能和穩(wěn)定性【1】。他們之間的配合主要應(yīng)用于自身免疫疾病以及炎癥反應(yīng)中。IL-2的應(yīng)用十分豐富，但是我們不能忽略IL-2自身的局限性，包括需要頻繁給藥、半衰期短、毒性嚴(yán)重等。為了解決這些問題，科學(xué)家對IL-2進(jìn)行了一系列工程化改造，包括IL-2 突變體工程受體信號鉗、IL-2cx、IL2 雙功能分子等等。由諾華和UZH資助的Anaveon團(tuán)隊(duì)正在研究一種選擇性強(qiáng)的IL-2激動劑——ANV419，用于靶向癌癥。
ANV419對CD8+細(xì)胞具有更好的療效和選擇性
基于CIK細(xì)胞作用機(jī)理及應(yīng)用
IL-2在免疫治療的發(fā)展中一直占有重要的一席之地，不但可以直接作為免疫武器，還可以用于誘導(dǎo)免疫活性細(xì)胞。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)是一種新型的免疫活性細(xì)胞，隨著自身免疫療法發(fā)展的浪潮進(jìn)入大眾視野，它是通過一系列復(fù)雜的培養(yǎng)方法獲得的T淋巴細(xì)胞。CIK細(xì)胞不但繼承了T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗瘤活性，同時不需要MHC識別即可殺傷腫瘤，強(qiáng)大的廣譜抗瘤活性使之成為具有極大潛力的免疫治療武器。CIK細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)范圍從實(shí)體瘤到惡性血液疾病。自1991年，已有超過5000名患有30多種不同腫瘤類型的患者在臨床試驗(yàn)中接受了單獨(dú)使用CIK細(xì)胞或與支持療法聯(lián)合治療，CIK細(xì)胞治療已經(jīng)在包括德國在內(nèi)的許多國家獲得了許可【2】。
CIK細(xì)胞的雙重T/NK特異性和作用機(jī)制誘導(dǎo)
CIK細(xì)胞的體內(nèi)和體外步驟
CIK細(xì)胞是外周血單個核細(xì)胞（PBMNC）通過與IFN-γ、抗CD3單克隆抗體OKT3和白介素2（IL-2）的連續(xù)培養(yǎng)而獲得的。這些細(xì)胞因子在體外誘導(dǎo)激活CIK細(xì)胞中都發(fā)揮了重要的作用，本文首先就大家熟悉的IL-2進(jìn)行介紹。IL-2在細(xì)胞免疫療法中發(fā)揮著舉足輕重的作用，在CIK細(xì)胞的誘導(dǎo)中是所有培養(yǎng)期間唯一定期提供的刺激物，而IFN-γ和OKT3分別僅在第一天和第二天添加。
IL-2在免疫治療領(lǐng)域重要性
IL-2可以促進(jìn)NK細(xì)胞生長同時也可以與T細(xì)胞表面的IL-2 受體特異性結(jié)合，從而促使T細(xì)胞活化并進(jìn)入細(xì)胞分裂狀態(tài)。TIL（腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞）是目前針對實(shí)體瘤最有潛力的治療方案，將細(xì)胞再輸注回病人體內(nèi)之前也需要使用IL-2來擴(kuò)增TILs【3】；γδT 細(xì)胞與IL-2聯(lián)用后也表現(xiàn)出對腎癌細(xì)胞更強(qiáng)的殺傷力。受限于測序技術(shù)的限制，IL-2發(fā)揮作用的具體機(jī)制不為人知。我國的研究小組開展了一項(xiàng)全轉(zhuǎn)錄組研究，對IL-2誘導(dǎo)的CIK細(xì)胞進(jìn)行RNA-seq分析測序發(fā)現(xiàn)，CD40的配體CD40L在IL-2誘導(dǎo)的CIK細(xì)胞中表達(dá)顯著上調(diào)，可調(diào)節(jié)I型干擾素表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子IRF7也被發(fā)現(xiàn)表達(dá)顯著上調(diào)【4】。在乳腺癌研究中RF7通路的沉默使得癌細(xì)胞可以通過免疫逃逸加速癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移；CD40在幾乎所有B細(xì)胞惡性腫瘤和許多實(shí)體瘤中均有表達(dá)。研究小組進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)IL-2可以誘導(dǎo)CD40L和IFR7表達(dá)，兩者可以協(xié)同工作來增強(qiáng)CIK的腫瘤細(xì)胞毒性作用。
結(jié)合GO分析IL-2誘導(dǎo)的CIK細(xì)胞中差異表達(dá)基因的聚類
另外，德國波恩大學(xué)醫(yī)院的研究小組在Molecular Sciences上發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)在CIK細(xì)胞擴(kuò)增期間，通過多個實(shí)驗(yàn)分組的對比發(fā)現(xiàn)缺乏IL-2會顯著降低CB2陽性細(xì)胞的百分比，對腫瘤細(xì)胞的毒性也相應(yīng)下降【5】。
共聚焦光學(xué)顯微鏡檢查免疫化學(xué)法處理后表達(dá) CB2 受體的
CIK 細(xì)胞，綠色部分為CB2
總結(jié)
免疫細(xì)胞治療作為全新的創(chuàng)新生物技術(shù)治療方案，擁有的廣闊研究方向亟待我們?nèi)ラ_墾。同立海源生物作為CGT上游核心試劑原料供應(yīng)商，公司生產(chǎn)的高效型IL-2（貨號GMP-TL777）采用哺乳動物細(xì)胞表達(dá)，能更好的維持天然蛋白構(gòu)象，比普通IL-2半衰期更長，活性更好，效力更持久。
IL-2是人類發(fā)現(xiàn)并克隆的第一種白細(xì)胞介素。自1970年研究人員發(fā)現(xiàn)正常的人骨髓細(xì)胞可以在含有IL-2的培養(yǎng)基中選擇性的使T細(xì)胞擴(kuò)增后，IL-2一直被用于免疫細(xì)胞相關(guān)的研究。對于IL-2的工程化改造一直在突破其自身的限制，同時也在開拓更多的治療領(lǐng)域和治療方案，可以說IL-2是免疫治療界真實(shí)存在的“比你優(yōu)秀還比你努力”的實(shí)例。
參考文獻(xiàn)：
【1】 Moorman CD, Sohn SJ, Phee H. Emerging Therapeutics for Immune Tolerance: Tolerogenic Vaccines, T cell Therapy, and IL-2 Therapy. Front Immunol. 2021 Mar 29;12:657768.
【2】Wang S, Wang X, Zhou X, Lyerly HK, Morse MA, Ren J. DC-CIK as a widely applicable cancer immunotherapy. Expert Opin Biol Ther. 2020 Jun;20(6):601-607.
【3】Dafni U, Michielin O, Lluesma SM, Tsourti Z, Polydoropoulou V, Karlis D, Besser MJ, Haanen J, Svane IM, Ohashi PS, Kammula US, Orcurto A, Zimmermann S, Trueb L, Klebanoff CA, Lotze MT, Kandalaft LE, Coukos G. Efficacy of adoptive therapy with tumor-infiltrating lymphocytes and recombinant interleukin-2 in advanced cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(12):1902-1913.
【4】Wang W, Meng M, Zhang Y, Wei C, Xie Y, Jiang L, Wang C, Yang F, Tang W, Jin X, Chen D, Zong J, Hou Z, Li R. Global transcriptome-wide analysis of CIK cells identify distinct roles of IL-2 and IL-15 in acquisition of cytotoxic capacity against tumor. BMC Med Genomics. 2014 Aug 9;7:49.
【5】Garofano F, Sharma A, Abken H, Gonzalez-Carmona MA, Schmidt-Wolf IGH. A Low Dose of Pure Cannabidiol Is Sufficient to Stimulate the Cytotoxic Function of CIK Cells without Exerting the Downstream Mediators in Pancreatic Cancer Cells. Int J Mol Sci. 2022 Mar 29;23(7):3783.
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