細胞因子GDF-15作為生物標志物在不同疾病中的作用機制
作為一種應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞因子，GDF-15存在復(fù)雜的組織特異性調(diào)節(jié)，受多種炎癥或應(yīng)激相關(guān)蛋白（如IL-1β、IL-2、TNF-α、MCSF-1）的調(diào)控。正常生理條件下GDF-15的循環(huán)水平在200-1200 pg/ml的范圍，但壓力或者應(yīng)激（腎衰竭、慢性肝病，癌癥等）過程中也會被誘導(dǎo)表達，以維持細胞和組織的動態(tài)平衡，是機體內(nèi)分泌的保護因子。
GDF-15主要在胎盤和前列腺中表達，在心臟、腎臟、肝臟、胰腺等組織中也觀察到低表達。GDF-1可以作為心血管功能（急性冠狀動脈綜合征，心肌梗死，心衰等），肥胖，炎癥生化標志物。
全能戰(zhàn)士GDF-15
GDF-15是一種很有潛力的預(yù)后標志物，是多種癌癥類型中最突出的過表達可溶性因子，在包括乳腺癌。結(jié)腸癌、胰腺癌等多種癌癥組織中表達量都顯著增加。GDF-15 被發(fā)現(xiàn)是區(qū)分胰腺癌和慢性胰腺炎、前列腺癌和良性增生等多種病癥的潛在標志物。在食管癌中，GDF-15升高與腫瘤侵襲（p = 0.030）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P = 0.007）以及較短的無復(fù)發(fā)期 （p = 0.050） 和腫瘤特異性生存期 （p = 0.005） 呈正相關(guān)。且同一隊列測試結(jié)果中GDF-15是最強的預(yù)測因子。
GDF-15還可以反應(yīng)腫瘤負荷，在多變量分析中對臨床結(jié)果也具有高度預(yù)測性。有研究表明GDF-15可能通過抑制T細胞刺激和樹突狀細胞激活細胞毒性T淋巴細胞來促進腫瘤細胞的免疫逃逸。
圖1 GDF-15在不同生理/病理情況下的作用
肥胖相關(guān)標志物
GDF-15被稱為“厭食激素”。GFRAL是GDF-15唯一的受體，屬于膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子家族α樣受體，GDF-15和GFRAL是調(diào)節(jié)體重和能量消耗的潛在藥物靶點，全長GFRAL主要存在于后腦-腦干后束核和孤束核區(qū)域的神經(jīng)元中，對減少飲食和降低體重有重要作用。多項研究表明血清GDF-15水平與厭食癥/惡病質(zhì)之間直接相關(guān)。
GDF-15與GFRAL結(jié)合，在后腦募集受體酪氨酸激酶RET，形成異源二聚體復(fù)合物, 繼而激活與GDNF信號傳導(dǎo)一致的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路。GDF15–GFRAL–RET結(jié)合模型形成的信號在腦干投射至可能誘發(fā)條件味覺厭惡的臂旁核和弓狀核，調(diào)節(jié)迷走交感神經(jīng)系統(tǒng)活動，延遲胃排空，達到減少攝入、改善血糖和降低體重的作用。在超重/肥胖的青少年中，血漿GDF-15的濃度和肝臟脂肪相關(guān)，可以作為兒童非酒精性脂肪性肝病的生物標志物。
圖2 GDF-15抑制攝食的機制
心臟代謝疾病標志物
GDF-15可以作為一種反應(yīng)心血管功能和疾病的獨立炎癥生化標志物，通過GDF-15水平可以預(yù)測心血管疾病發(fā)病風(fēng)險，其與糖尿病、動脈粥樣硬化性心血管疾病、心衰的發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)，《心力衰竭生物標志物中國專家共識》中提到GDF-15可以作為心衰的潛在生物標志物用于預(yù)測心衰的發(fā)生、診斷、預(yù)后評估以及指導(dǎo)治療。目前難以診斷的射血分數(shù)保留的心衰（HFpEF）患者占心衰人數(shù)的50%，GDF-15在HFpEF診斷鑒別、治療檢測和預(yù)后評估中都可以發(fā)揮重要作用。
圖3 GDF-15水平隨著心血管疾病的嚴重程度而增加。CDA：冠狀動脈疾病；HF：心衰；ACS：急性冠狀動脈綜合征。
Kempf研究741名st段抬高型心肌梗死患者中，約72.7%的患者出現(xiàn)GDF-15水平≥1200 ng/L。在1年隨訪期間，GDF-15水平升高與死亡風(fēng)險增加相關(guān)。GDF-15水平<1200、1200-1800和>1800 ng/L）患者1年死亡率分別為2.1%、5.0%和14.0%（P<0.001），是死亡率的獨立預(yù)測因子，可以提供更多的預(yù)后信息。另一項研究中采集2081名急性胸痛和ST段壓低或肌鈣蛋白升高的患者的血樣，以及來自 429 名明顯健康個體的匹配隊列，發(fā)現(xiàn)大約三分之二的患者的GDF-15水平高于正常上限（1200 ng/L）；三分之一的患者水平為>1800 ng/L。GDF-15是1年死亡風(fēng)險的強有力標志物，預(yù)測 1年死亡率的最佳 GDF-15 水平為 1808 ng/L（敏感性，68.5%;特異性，68.8%）。
免疫調(diào)節(jié)
GDF-15 也是一種炎癥和應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞因子，在組織損傷時通常會增加表達。在膿毒癥的動物模型中GDF-15 的抗炎作用也很顯著，GDF-15 敲除小鼠對脂多糖（LPS）的炎癥反應(yīng)增加，在心臟和腎臟組織中單核細胞趨化蛋白（MCP-1）、角質(zhì)形成細胞趨化物 （KC）、IL-8、IL-6 和 TNF-α 的的表達增加，最終導(dǎo)致器官功能障礙。但在野生型和 GDF-15 過表達小鼠中，GDF-15 可保護心臟和腎臟組織免受過度炎癥的影響，LPS 誘導(dǎo)的膿毒癥不會影響器官。
圖4 GDF-15具有保護組織免受炎癥的能力
靶向GDF-15藥物
因其與多種病癥相關(guān)的多面性，目前研究GDF-15靶向藥也涉及到多種適應(yīng)癥。
Ponsegromab單抗通過阻斷GDF-15與GFRAL受體結(jié)合發(fā)揮治療惡病質(zhì)的作用，目前研究的適應(yīng)癥主要針對非小細胞肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、心衰等，已進入Ⅱ期臨床。
CIN-109是一種GDF-19類似物，通過調(diào)節(jié)GDF15-GFRAL通路來調(diào)節(jié)食欲達到減肥治療，目前已經(jīng)完成了單劑量遞增的 I 期研究。
AZD8853也是一款GDF-15單抗，在臨床前研究中顯示出對免疫治療難治性腫瘤的潛力。在抗 PD-L1 難治性腫瘤模型中，用 AZD8853 治療的小鼠展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，正黑進行Ⅰ期臨床評估。
GDF-15是一個具有多方面治療潛力的靶點，其在促進健康和疾病治療方面的應(yīng)用前景廣闊，正在成為藥物開發(fā)領(lǐng)域的一個熱點，相關(guān)藥物的開發(fā)將為治療多種疾病提供新的策略和希望。
S-RMab®單克隆抗體
斯達特的高靈敏特異性GDF-15配對兔單抗，發(fā)光平臺上測試抗原靈敏度達標（≤100pg/ml），抗原稀釋梯度較好（見下圖），同時發(fā)光測試人血清高齡與中年人群測值區(qū)分度明顯。為全球伙伴提供心血管疾病優(yōu)質(zhì)檢測原料，為全球患者提供更準確、可靠的診斷原料服務(wù)。
參考文獻
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杭州斯達特(www.starter-bio.com)志在為全球生命科學(xué)行業(yè)提供優(yōu)質(zhì)的抗體、蛋白、試劑盒等產(chǎn)品及研發(fā)服務(wù)。依托多個開發(fā)平臺：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗，重組蛋白開發(fā)平臺（E.coli,CHO,HEK293,Insect Cells），已正式通過歐盟98/79/EC認證、ISO9001認證ISO13485
