來源：醫(yī)藥魔方Pro

鐵死亡（Ferroptosis）是一種由脂質(zhì)過氧化引發(fā)的細(xì)胞死亡方式，近年來被證實(shí)是癌癥免疫治療的關(guān)鍵機(jī)制之一。盡管免疫細(xì)胞可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡來殺傷腫瘤，但多數(shù)腫瘤細(xì)胞能通過未知機(jī)制抵抗這一過程，導(dǎo)致治療失效。

3月19日，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院崔雋教授課題組在Nature Cancer上發(fā)表了題為“Palmitoylation of GPX4 via the targetable ZDHHC8 determines ferroptosis sensitivity and antitumour immunity”的研究論文，揭示了這一現(xiàn)象背后的關(guān)鍵機(jī)制，并開發(fā)出新型抑制劑，為癌癥免疫治療提供了全新策略。

崔雋教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶zDHHC8在黑色素瘤、結(jié)直腸癌、胰腺癌等多種腫瘤中高表達(dá)，且與CD8+ T細(xì)胞浸潤呈負(fù)相關(guān)。zDHHC8能對鐵死亡防御核心蛋白GPX4進(jìn)行棕櫚酰化修飾，幫助其在鐵死亡誘發(fā)時錨定到脂質(zhì)過氧化活躍的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜等細(xì)胞器膜上，高效清除有害代謝產(chǎn)物，從而幫助腫瘤細(xì)胞抵抗鐵死亡。

基于這一發(fā)現(xiàn)，崔雋教授團(tuán)隊(duì)通過高通量篩選找到了一種小分子化合物PF-670462，該化合物能特異性結(jié)合zDHHC8并促使其降解，從而解除GPX4的棕櫚酰化修飾。

在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，PF-670462顯著增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對鐵死亡的敏感性，并在腫瘤模型中顯著促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞浸潤。更關(guān)鍵的是，PF-670462與抗PD-1免疫治療聯(lián)用時，使小鼠生存期明顯延長，且未出現(xiàn)明顯毒副作用。

靶向zDHHC8-GPX4棕櫚酰化信號軸，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡敏感性，提升抗腫瘤免疫治療效果

傳統(tǒng)鐵死亡誘導(dǎo)劑如Erastin、IKE、RSL3和ML162在殺傷腫瘤的同時，會不可避免地誤傷免疫細(xì)胞；而PF-670462選擇性靶向腫瘤細(xì)胞，并不直接誘導(dǎo)鐵死亡，而是通過降低腫瘤細(xì)胞的鐵死亡抗性，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤的清除能力。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制，更提供了克服耐藥性的雙贏策略——既能提升免疫細(xì)胞對腫瘤的殺傷效果，又避免了對免疫系統(tǒng)的損傷。

目前，崔雋教授研究團(tuán)隊(duì)正推進(jìn)PF-670462的臨床轉(zhuǎn)化研究，未來有望應(yīng)用于黑色素瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、胰腺癌等高耐藥性腫瘤的治療。

本文轉(zhuǎn)載自“中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院”，原標(biāo)題：我院崔雋教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)癌癥免疫治療新靶點(diǎn)，破解腫瘤細(xì)胞“鐵死亡抵抗”難題，文章略有改動。

參考資料：
[1]https://www.nature.com/articles/s43018-025-00937-y
[2]https://mp.weixin.qq.com/s/eF6x