焦慮、抑郁與心血管疾病的潛在藥物靶點之CRF受體的介紹及相關(guān)應(yīng)用
促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體（Corticotropin-Releasing Factor Receptors，CRFR）是B類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）家族的重要成員，主要包括CRF1R和CRF2R兩種類型。這兩種受體的編碼基因序列同源性高達70%，并且它們及其配體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中廣泛表達，參與體內(nèi)內(nèi)分泌系統(tǒng)、行為系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的壓力應(yīng)答，是焦慮、抑郁和心血管疾病的重要藥物靶點。
CRF受體結(jié)構(gòu)
CRF1R由415個氨基酸組成，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要集中在垂體和前額皮質(zhì)區(qū)域。CRF2R則由411個氨基酸構(gòu)成，主要分布在外周，如心血管、胃腸道和附睪等組織，同時也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有部分表達。此外，這兩種受體均在子宮平滑肌中被發(fā)現(xiàn)，并在懷孕和分娩過程中，調(diào)控子宮平滑肌的收縮與靜止。
CRF1R和CRF2R能夠被內(nèi)源性配體CRF和UCN1-3（urocotins 1-3）激活。CRF最早在羊的下丘腦中被發(fā)現(xiàn)，它能夠促進促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的釋放，從而在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）中發(fā)揮關(guān)鍵作用。UCN1對CRF1R和CRF2R都有較高的親和力，而CRF對CRF1R的親和力高于CRF2R。與此不同，UCN2和UCN3則表現(xiàn)為CRF2R的選擇性激動劑特性（如下圖所示）。
CRF受體信號轉(zhuǎn)導通路包括Gs蛋白途徑、Gq途徑等，主導模式為Gs 蛋白途徑，主要通過偶聯(lián)下游Gs蛋白參與體內(nèi)內(nèi)分泌系統(tǒng)、行為系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的壓力應(yīng)答。下圖為受體被配體激活時產(chǎn)生的信號通路（虛線表示親和力較弱）。
CRF1R結(jié)合配體CRF，能夠發(fā)揮多種不同的生理功能：
CRF2R結(jié)合配體UCN1~3，能夠發(fā)揮多種不同的生理功能：
這些功能使得CRFR在維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和適應(yīng)外界環(huán)境變化中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
CRFR相關(guān)藥物研發(fā)
焦慮、抑郁等情緒疾病是當今社會面臨的重要健康問題，這類疾病不僅影響個體的心理健康，還可能引起生理功能的紊亂。CRFR1和CRFR2在調(diào)節(jié)情緒方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，因此，針對這兩種受體的靶向藥物在治療焦慮、抑郁和壓力等相關(guān)疾病中具有巨大的潛力和應(yīng)用價值。此外，CRF1R和CRF2R還與應(yīng)激引發(fā)的功能性腸胃病密切相關(guān)。下圖展示了在病理狀態(tài)下（如應(yīng)激、焦慮、抑郁和腦損傷），CRFR激動劑與拮抗劑對大腦不同區(qū)域的影響。
目前，由于情緒疾病的復(fù)雜性和多樣性，現(xiàn)有的治療手段和方法仍存在諸多局限性。然而，隨著對這類疾病認識的不斷深入，未來將逐步開發(fā)出更多有針對性的藥物。下圖展示了當前與CRF受體相關(guān)的藥物及其作用靶點。
CRF受體結(jié)構(gòu)
CRF1R由415個氨基酸組成，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要集中在垂體和前額皮質(zhì)區(qū)域。CRF2R則由411個氨基酸構(gòu)成，主要分布在外周，如心血管、胃腸道和附睪等組織，同時也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有部分表達。此外，這兩種受體均在子宮平滑肌中被發(fā)現(xiàn)，并在懷孕和分娩過程中，調(diào)控子宮平滑肌的收縮與靜止。
CRF1R和CRF2R能夠被內(nèi)源性配體CRF和UCN1-3（urocotins 1-3）激活。CRF最早在羊的下丘腦中被發(fā)現(xiàn)，它能夠促進促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的釋放，從而在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）中發(fā)揮關(guān)鍵作用。UCN1對CRF1R和CRF2R都有較高的親和力，而CRF對CRF1R的親和力高于CRF2R。與此不同，UCN2和UCN3則表現(xiàn)為CRF2R的選擇性激動劑特性（如下圖所示）。
CRF受體功能
CRFR的功能主要是通過與不同的內(nèi)源性配體結(jié)合來實現(xiàn)的，CRF1R主要與CRF結(jié)合，而CRF2R則主要與UCN類配體結(jié)合。CRF1R結(jié)合配體CRF，能夠發(fā)揮多種不同的生理功能：
- 刺激ACTH分泌：CRF刺激垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），后者再刺激腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇。
- 調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)：在應(yīng)激條件下，CRF協(xié)調(diào)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)，通過影響ACTH和腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，調(diào)節(jié)代謝及免疫反應(yīng)，同時也影響情緒和緊張感。
- 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)：CRF對免疫系統(tǒng)具有雙重作用，一方面通過糖皮質(zhì)激素抑制免疫反應(yīng)，另一方面可能在活體內(nèi)作為一個局部刺激因子，參與炎癥反應(yīng)。
- 影響行為和自主功能：CRF參與應(yīng)對壓力的行為反應(yīng)，獨立于HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺軸）。
- 其他生理功能：CRF還可能影響心血管系統(tǒng)、成癮行為、炎癥反應(yīng)等。
CRF2R結(jié)合配體UCN1~3，能夠發(fā)揮多種不同的生理功能：
- 增加子宮肌層收縮，誘發(fā)分娩：這種作用尤其在孕34周前的早產(chǎn)孕婦中表現(xiàn)明顯，孕母血中UCN水平顯著高于足月分娩的孕婦。
- 保護心血管：UCN在心血管系統(tǒng)中有多種作用，包括在心力衰竭和缺血情況下顯示了治療潛力。
這些功能使得CRFR在維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和適應(yīng)外界環(huán)境變化中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
CRFR相關(guān)藥物研發(fā)
焦慮、抑郁等情緒疾病是當今社會面臨的重要健康問題，這類疾病不僅影響個體的心理健康，還可能引起生理功能的紊亂。CRFR1和CRFR2在調(diào)節(jié)情緒方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，因此，針對這兩種受體的靶向藥物在治療焦慮、抑郁和壓力等相關(guān)疾病中具有巨大的潛力和應(yīng)用價值。此外，CRF1R和CRF2R還與應(yīng)激引發(fā)的功能性腸胃病密切相關(guān)。下圖展示了在病理狀態(tài)下（如應(yīng)激、焦慮、抑郁和腦損傷），CRFR激動劑與拮抗劑對大腦不同區(qū)域的影響。
目前，由于情緒疾病的復(fù)雜性和多樣性，現(xiàn)有的治療手段和方法仍存在諸多局限性。然而，隨著對這類疾病認識的不斷深入，未來將逐步開發(fā)出更多有針對性的藥物。下圖展示了當前與CRF受體相關(guān)的藥物及其作用靶點。
格寧生物相關(guān)實驗
參考文獻
- Ma S, Shen Q, Zhao LH, Mao C, Zhou XE, Shen DD, de Waal PW, Bi P, Li C, Jiang Y, Wang MW, Sexton PM, Wootten D, Melcher K, Zhang Y, Xu HE. Molecular Basis for Hormone Recognition and Activation of Corticotropin-Releasing Factor Receptors. Mol Cell. 2020 Feb 6;77(3):669-680.e4. doi: 10.1016/j.molcel.2020.01.013. Epub 2020 Jan 30. PMID: 32004470.
- Liang YL, Belousoff MJ, Zhao P, Koole C, Fletcher MM, Truong TT, Julita V, Christopoulos G, Xu HE, Zhang Y, Khoshouei M, Christopoulos A, Danev R, Sexton PM, Wootten D. Toward a Structural Understanding of Class B GPCR Peptide Binding and Activation. Mol Cell. 2020 Feb 6;77(3):656-668.e5. doi: 10.1016/j.molcel.2020.01.012. Epub 2020 Jan 30. PMID: 32004469.
- Domin H, Śmiałowska M. The diverse role of corticotropin-releasing factor (CRF) and its CRF1 and CRF2 receptors under pathophysiological conditions: Insights into stress/anxiety, depression, and brain injury processes. Neurosci Biobehav Rev. 2024 Aug;163:105748. doi: 10.1016/j.neubiorev.2024.105748. Epub 2024 Jun 8. PMID: 38857667.
- 劉笑孝, 馬士鳳, 張聰, 等. 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型受體拮抗劑：21－羥化酶缺陷癥治療新曙光 [J] . 中華實用兒科臨床雜志, 2023, 38(4) : 313-317. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20211207-01438.
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