以下文章來源于Immunometabolism and Microbe ，作者千菌E德

在過去幾十年中，間充質(zhì)干細胞（Mesenchymal stem/stromal cells，MSCs）療法實現(xiàn)了顯著的飛躍與突破。盡管該療法在攻克難治性及重癥疾病方面展現(xiàn)出了極為廣闊的應(yīng)用前景，并已在臨床實踐與商業(yè)領(lǐng)域取得了初步而可喜的成就；然而，MSCs療法在臨床轉(zhuǎn)化的過程中依然面臨著多方面的挑戰(zhàn)與考驗。

2024年9月13日，中國藥科大學王廣基院士團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志發(fā)表干細胞治療長文綜述“Pharmacokinetic characteristics of mesenchymal stem cells in translational challenges”，王廣基院士為本文第一通訊作者，單云龍、周芳、郝琨為共同通訊，張夢瑩為共同一作，陶恩祥、江蘇睿源生物技術(shù)有限公司王婧和尉寧等人對本文亦有重要貢獻。

文章全面概述了MSCs的宏觀動力學行為特征、微觀動力學調(diào)控分子、多樣化命運潛能及先進檢測技術(shù)手段，從藥代動力學與藥效學融合視角深入探討了MSCs作為治療藥物候選者的成藥性評價策略。

主要結(jié)論

1、MSCs臨床應(yīng)用的前景
得益于MSCs獨特的生物學特質(zhì)及其在廣泛疾病治療中的巨大潛力，MSCs臨床治療展現(xiàn)無限光明的前景。據(jù)http://ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)顯示，已有超過1500項臨床試驗采用MSCs作為治療干預手段，充分證明了其在醫(yī)學領(lǐng)域的廣泛探索與應(yīng)用。在臨床試驗中，MSCs的給藥途徑展現(xiàn)出多樣化特點，靜脈輸注則成為當前治療實踐中最為普遍采用的方法。隨著MSCs臨床試驗日益傾向于全身給藥策略，對MSCs體內(nèi)藥代動力學特征的深入理解變得尤為迫切，這不僅有助于優(yōu)化給藥方案、提高治療效果，還能為制定更加科學合理的臨床指南提供堅實的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

2​、歸巢過程中MSCs運動潛能的調(diào)控分子
MSCs在靜脈注射后迅速進入血液循環(huán)系統(tǒng)，經(jīng)滾動、活化、粘附、遷移四個階段完成歸巢之旅。這一系列復雜而精細的微觀過程，由多種蛋白質(zhì)調(diào)控，它們不僅調(diào)節(jié)MSCs的運動遷移，還影響著MSCs與多種細胞之間的相互作用，并最終決定MSCs在體內(nèi)的宏觀分布特征。歸巢遷移的先決條件在于MSCs上選擇素配體與內(nèi)皮細胞（Endothelial cells，ECs）上選擇素之間復雜的相互作用。這些選擇素信號間的精細調(diào)控，對于確保MSCs與ECs之間高效而穩(wěn)定的粘附至關(guān)重要。同時，整合素作為橫跨細胞內(nèi)外環(huán)境的跨膜受體，其功能不容忽視，它作為細胞與細胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）之間交流的橋梁，顯著促進了細胞-ECM粘附的形成，進一步增強了MSCs在歸巢過程中的穩(wěn)定性和導向性。趨化因子及其特異性受體體系已被廣泛認可為調(diào)控MSCs歸巢的關(guān)鍵分子體系。在響應(yīng)炎癥信號或組織損傷時，這些分子能夠引導MSCs從血液循環(huán)中定向遷移至受損器官或組織，展現(xiàn)了其在細胞歸巢導向中的核心作用。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）的表達水平和活性直接影響了MSCs的遷移能力和歸巢效率。因此，深入理解并調(diào)控各類調(diào)控分子的功能，對于優(yōu)化MSCs在再生醫(yī)學和疾病治療中的應(yīng)用具有重大意義，對于MSCs工程至關(guān)重要。



MSCs歸巢靶器官
MSCs在給藥后的體內(nèi)分布，特別是在各器官中的精確定位，為揭示它們與組織及靶細胞間復雜的相互作用機制提供了寶貴信息，這對評估和優(yōu)化MSCs療法的治療效果至關(guān)重要。MSCs可以展現(xiàn)出一種獨特的歸巢能力，能夠精準導向至炎癥或受損部位。但鑒于不同疾病模型下發(fā)病機制的差異性，MSCs的生物分布模式亦隨之變化。其中，趨化因子-趨化因子受體軸的調(diào)控作用尤為關(guān)鍵。作為治療靶點的關(guān)鍵器官，均在不同程度上受到MSCs的影響。值得注意的是，在外周靜脈注射后，MSCs的初始分布主要集中于肺部，隨著時間的演進，MSCs在肺部的滯留量逐漸降低，轉(zhuǎn)而向其他器官與組織分布，這一動態(tài)變化過程揭示了MSCs在體內(nèi)可能具備的非典型藥代動力學特征。這些發(fā)現(xiàn)不僅加深了對MSCs生物學行為的理解，還提示到體內(nèi)炎性細胞因子的水平以及調(diào)控MSCs遷移的分子機制，是影響MSC治療潛力與效果的關(guān)鍵因素。因此，精準調(diào)控這些信號分子的表達有望成為提升MSCs療法療效的新策略。

MSCs移植后的命運
深入的臨床前研究揭示了MSCs治療過程中的一個關(guān)鍵現(xiàn)象：MSCs在體內(nèi)會經(jīng)歷時間依賴性的清除過程。值得注意的是，不同實驗條件下MSCs在體內(nèi)的持久性展現(xiàn)出顯著差異性，這一特性可能對其治療效果構(gòu)成潛在限制。因此，深入理解MSCs在體內(nèi)的命運軌跡，對于全面評估其治療安全性與有效性具有不可或缺的重要性。相較于傳統(tǒng)藥物，MSCs作為“活的藥物”，其命運更為復雜多樣，當前已有大量研究在體外環(huán)境中詳盡剖析了MSC的凋亡、自噬、鐵死亡等命運機制。然而當MSCs被注入體內(nèi)后，其在各靶器官中的具體命運仍存在諸多未知之中，這一現(xiàn)狀無疑對MSCs治療潛力的全面評估構(gòu)成了挑戰(zhàn)。在未來，明確MSCs在體內(nèi)各靶器官中的確切命運將成為推動該領(lǐng)域發(fā)展的關(guān)鍵。為此，亟需開發(fā)創(chuàng)新性的探針技術(shù)和生物研究方法，以實現(xiàn)對MSC體內(nèi)動態(tài)變化的精準追蹤與解析。這不僅將促進對MSCs治療機制的深入理解，也將為優(yōu)化治療方案、提升治療效果提供堅實的科學依據(jù)。
 
MSCs的成像及示蹤方式
成像技術(shù)的瓶頸限制了對移植后MSCs在體內(nèi)歸巢與持久性的全面認知，嚴重阻礙了其臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化進程。因此，開發(fā)精確且高效的檢測方法以深入探索MSCs的遷移路徑與體內(nèi)分布顯得尤為迫切與重要。近年來，體內(nèi)示蹤成像技術(shù)取得了顯著進展，相較于單一檢測手段，多模式成像技術(shù)的引入極大地增強了監(jiān)測MSCs體內(nèi)分布的能力。特別是將PCR、免疫染色與多種先進成像技術(shù)相融合，不僅能夠?qū)崟r追蹤活細胞的動態(tài)空間分布，還能在單細胞分辨率下解析其解剖結(jié)構(gòu)與分子表型，為MSCs療法的療效評估提供了堅實的數(shù)據(jù)支撐。隨著多模式成像技術(shù)的持續(xù)革新，研發(fā)具備多種成像特性的納米探針將成為關(guān)鍵，這些探針將極大地促進移植后MSCs的有效成像，為MSCs的臨床追蹤與廣泛應(yīng)用鋪平道路。這一領(lǐng)域的突破，不僅將深化我們對MSCs生物學特性的理解，更將推動其在再生醫(yī)學、疾病治療等領(lǐng)域的應(yīng)用邁向新的高度。



MSCs臨床轉(zhuǎn)化的成藥性研究
類似于傳統(tǒng)藥物，MSCs療法同樣需遵循安全性、有效性和質(zhì)量可控性的核心指導原則。盡管MSCs在臨床前動物模型中展現(xiàn)出顯著療效，受限于患者間的個體差異及一定比例的無應(yīng)答現(xiàn)象等因素，MSCs療法在向臨床轉(zhuǎn)化過程中仍面臨諸多挑戰(zhàn)。因此，對MSCs的成藥性進行臨床前研究時，必須致力于雙重目標：一是明確MSCs的動態(tài)生物分布與其實際治療效果之間的緊密聯(lián)系；二是深入闡明其作用機制，并據(jù)此開發(fā)可靠的生物標志物。這些努力不僅將促進患者群體的精準分層，為制定個性化的治療方案提供基礎(chǔ)，還將推動建立更為精確的治療策略，從而最大化MSCs療法的臨床療效，造福廣大患者。

總結(jié)展望

本文深入探討了MSCs在體內(nèi)的歸巢過程及其關(guān)鍵調(diào)控因素，旨在全面理解這一關(guān)鍵生物學現(xiàn)象。進一步系統(tǒng)性地分析了MSCs的最終命運，并評估了當前用于追蹤MSCs體內(nèi)歸巢的多種先進體內(nèi)示蹤技術(shù)，不僅揭示了每種方法的獨特優(yōu)勢，也指出了其潛在的局限性。尤為重要的是，文章強調(diào)了MSCs的藥代動力學特性與其臨床應(yīng)用潛力之間的緊密聯(lián)系，指出傳統(tǒng)藥代動力學測試框架可能不適用于MSCs治療產(chǎn)品的評估。

MSCs治療產(chǎn)品之所以不受常規(guī)藥代動力學測試的影響，主要源于其“shotgun model”（霰彈理論，即多靶點多機制）和“hit-and-run”/“touch-and-go”（“打一槍換一個地方”的運作模式）：（1）它們通過多個靶點和機制而不是單一靶點或簡單的抑制作用對身體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，以維持生態(tài)位內(nèi)的穩(wěn)態(tài);（2）許多研究已經(jīng)表明MSCs可以快速遷移到受損組織，并在效應(yīng)分子釋放后長期改善機體微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，隨即快速遷移或被快速清除，但是它們的治療效果可以持續(xù)很長一段時間。

為此，作者提出了一種前瞻性的策略：在臨床應(yīng)用前，通過生物標志物篩選來精準識別并預測患者反應(yīng)，從而優(yōu)化MSCs的生物分布與生物學效應(yīng)，進而提升治療效果。此外將MSCs與基因編輯、先進組織工程材料相結(jié)合的創(chuàng)新策略不僅有望顯著提升MSCs療法的靶向性與精準度，還可能加速其臨床轉(zhuǎn)化進程，開辟出針對多種難治性疾病的全新治療途徑。最終，這一系列創(chuàng)新努力將惠及廣大患者群體，推動MSCs療法邁向更加輝煌的篇章。