皮膚炎癥和瘙癢感知中的關鍵受體PAR2結構功能及其相關實驗的介紹
蛋白酶活化受體（protease-activated receptors, PARs）屬于G蛋白偶聯受體, 包含PAR1、PAR2、PAR3和PAR4。其中，PAR2主要分布在皮膚、呼吸道和胰腺等多個組織和細胞中，具有廣泛的生物學功能，參與了多種疾病的發生和發展。比如，PAR2在皮膚炎癥中起著重要作用，它可以促進Th2的炎癥反應，延緩皮膚屏障的修復，影響角質形成細胞的分化。同時，PAR2還參與皮膚的瘙癢和疼痛感覺的傳遞。越來越多的研究發現，PAR2在一些常見的炎癥性皮膚病中，如痤瘡、酒糟鼻、銀屑病和特應性皮炎等，扮演著重要角色。因此，研究如何調節PAR2的活性，能夠幫助我們更好地理解這些疾病的發生機制，并為開發新的治療藥物提供線索。
PAR2受體結構與功能
PAR2是由397個氨基酸構成的，它的結構可以分為三個部分（如下圖）：位于細胞外的部分（包括N端和細胞外環）、穿過細胞膜的部分（有七個螺旋狀的跨膜結構），以及位于細胞內的部分（包括細胞內環和C端）。PAR2存在于多種類型的細胞中，比如平滑肌細胞、上皮細胞和內皮細胞等。
PAR2 介導的信號通路如下圖所示。PAR2 被幾種絲氨酸蛋白酶激活，并通過不同的Gα蛋白（如Gαi、Gα12/13、Gαq）以及β-arrestins傳遞信號。具體來說，Gαi抑制cAMP，Gαs則激活cAMP；Gα12/13激活RhoA；PLC-β激活IP3或DAG，導致鈣離子釋放和PKC激活；β-arrestin則激活ERK1/2通路。這些信號變化可引起細胞肥大、內皮功能障礙、細胞遷移和免疫反應等生理效應。
PAR2 參與炎癥性皮膚病的病理生理機制如下圖。一些環境因素和基因突變會損害皮膚屏障，使得外界物質和絲氨酸蛋白酶能夠進入皮膚，進而激活PAR2。被激活的PAR2會加劇皮膚屏障的損傷，引發炎癥和免疫反應，并通過TRPV通道促進瘙癢感。這些過程與特應性皮炎、銀屑病、酒渣鼻和系統性硬化癥等皮膚病密切相關。
相關藥物研發
PAR2在人體內各組織和細胞中廣泛分布, 在某些病理狀態下表達顯著上調或下降, 是某些疾病發病機制的一個重要調節因子, 可能放大炎癥反應和感染或物理損傷中的其他信號反應。
因此，開發有效的、有選擇性的PAR2激動劑或拮抗劑，不僅有助于深入研究PAR2在炎癥、呼吸系統疾病、新陳代謝以及心血管疾病等中的作用和機制，還可以評估PAR2作為治療靶點的潛力。下表為目前研發的PAR2激動劑與拮抗劑。
在與PAR2相關的疾病中，瘙癢是常見的癥狀，尤其在炎癥性皮膚病、全身性疾病和神經病變患者中尤為明顯，它主要通過兩種神經通路傳遞：組胺通路（引起急性瘙癢）和非組胺通路（引起慢性瘙癢）。SymCalmin®PLUS是PAR-2受體拮抗劑，也是NK1受體阻滯劑，能夠雙通路切斷瘙癢。
止癢雙通路：（見下圖）
1.抑制肥大細胞與真皮層神經末梢的交互，抑制組胺的釋放
在皮膚中，肥大細胞與神經末梢相互作用，參與免疫反應和瘙癢炎癥作用。SymCalmin®PLUS作為NK1受體拮抗劑，能阻止神經末梢釋放的P物質與肥大細胞上的NK-1受體結合，從而減少組胺釋放，打破瘙癢的惡性循環。
2.抑制角質形成細胞與表皮層神經末梢的交互，抑制PAR-2受體誘發的癢感SymCalmin®PLUS能夠抑制角質形成細胞釋放胰蛋白酶，抑制PAR-2受體引發的瘙癢感。
PAR2受體結構與功能
PAR2是由397個氨基酸構成的，它的結構可以分為三個部分（如下圖）：位于細胞外的部分（包括N端和細胞外環）、穿過細胞膜的部分（有七個螺旋狀的跨膜結構），以及位于細胞內的部分（包括細胞內環和C端）。PAR2存在于多種類型的細胞中，比如平滑肌細胞、上皮細胞和內皮細胞等。
相關藥物研發
PAR2在人體內各組織和細胞中廣泛分布, 在某些病理狀態下表達顯著上調或下降, 是某些疾病發病機制的一個重要調節因子, 可能放大炎癥反應和感染或物理損傷中的其他信號反應。
因此，開發有效的、有選擇性的PAR2激動劑或拮抗劑，不僅有助于深入研究PAR2在炎癥、呼吸系統疾病、新陳代謝以及心血管疾病等中的作用和機制，還可以評估PAR2作為治療靶點的潛力。下表為目前研發的PAR2激動劑與拮抗劑。
在與PAR2相關的疾病中，瘙癢是常見的癥狀，尤其在炎癥性皮膚病、全身性疾病和神經病變患者中尤為明顯，它主要通過兩種神經通路傳遞：組胺通路（引起急性瘙癢）和非組胺通路（引起慢性瘙癢）。SymCalmin®PLUS是PAR-2受體拮抗劑，也是NK1受體阻滯劑，能夠雙通路切斷瘙癢。
止癢雙通路：（見下圖）
1.抑制肥大細胞與真皮層神經末梢的交互，抑制組胺的釋放
在皮膚中，肥大細胞與神經末梢相互作用，參與免疫反應和瘙癢炎癥作用。SymCalmin®PLUS作為NK1受體拮抗劑，能阻止神經末梢釋放的P物質與肥大細胞上的NK-1受體結合，從而減少組胺釋放，打破瘙癢的惡性循環。
2.抑制角質形成細胞與表皮層神經末梢的交互，抑制PAR-2受體誘發的癢感SymCalmin®PLUS能夠抑制角質形成細胞釋放胰蛋白酶，抑制PAR-2受體引發的瘙癢感。
格寧生物相關實驗
PAR2：IP-1檢測
組胺受體（H1~H4）：IP-1/鈣流/cAMP檢測
參考文獻
- Fan M, Fan X, Lai Y, Chen J, Peng Y, Peng Y, Xiang L, Ma Y. Protease-Activated Receptor 2 in inflammatory skin disease: current evidence and future perspectives. Front Immunol. 2024 Sep 5;15:1448952. doi: 10.3389/fimmu.2024.1448952. PMID: 39301020; PMCID: PMC11410643.
- Stefansson K, Brattsand M, Roosterman D, Kempkes C, Bocheva G, Steinhoff M, Egelrud T. Activation of proteinase-activated receptor-2 by human kallikrein-related peptidases. J Invest Dermatol. 2008 Jan;128(1):18-25. doi: 10.1038/sj.jid.5700965. Epub 2007 Jul 12. PMID: 17625593.
- LI Chao, HU Jin-hong. Research progress in medicines on protease-activated receptor 2 [J]. Acta Pharm Sin, 2016, 51(3): 362-366.
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