新型的能夠快速調節食欲的BNC2神經元介紹
我們的飲食行為背后有一個關鍵的“幕后操控者”——瘦素（Leptin）。早在1994年，洛克菲勒大學的Jeffrey Friedman博士首次發現了這種由脂肪細胞分泌的激素。瘦素通過作用于大腦來調節體重，其水平與體脂量成正比。當脂肪增加時，瘦素水平上升，向大腦發出“停止進食”的信號；而當脂肪減少時，瘦素水平下降，刺激大腦“趕緊吃點東西吧”。這一動態反饋機制幫助我們在饑餓與飽足之間保持平衡，就像一盞信號燈，指引著身體的能量調節。
近日，洛克菲勒大學Jeffrey Friedman博士團隊在《Nature》上發表了一篇題為“Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake”的研究論文，第一作者為譚晗博士。該研究首次揭示了一種新型的能夠快速調節食欲的神經元——BNC2神經元。這一發現不僅為瘦素調控食欲和代謝的新模型提供了有力證據，也重新定義了大腦中饑餓與飽足的“陰陽”調節機制，為未來肥胖和代謝疾病的治療提供了潛在的新靶點。
▷ 瘦素與饑餓調節的“陰陽平衡”
瘦素通過作用于大腦中表達瘦素受體（leptin receptor, LepR）的神經元來調節體內平衡。這些神經元被稱為一級神經元，在接收到瘦素信號后，會將信息傳遞給下游神經元，從而調控食欲、能量消耗等生理功能。
在大腦中，瘦素受體（LepR）神經元主要集中于下丘腦弓狀核（arcuate nucleus of the hypothalamus, ARC），其中最著名的兩類是：
▷ 瘦素調控模型的不完美
盡管AGRP和POMC神經元是瘦素調控食欲的核心，但這一“陰陽平衡”模型并不完美，研究揭示了其局限性：
▷ BNC2神經元：瘦素調控中的“新角色”
為了解決這一謎團，研究團隊采用了單細胞RNA測序（snRNA-seq）和流式細胞術等技術，對下丘腦弓狀核的神經元進行了全面分析，識別出21種不同的神經元群體。其中，有三種表達LepR的神經元，即AGRP神經元、POMC神經元，以及一種因獨特表達BNC2（Basonuclin2）基因的新型LepR神經元，被命名為BNC2神經元。
實驗顯示，BNC2神經元在進食和瘦素的刺激下被激活。通過光遺傳學和化學遺傳學手段，研究人員發現激活BNC2神經元可以迅速抑制食欲，而抑制它們則會增加食欲和體重。更有趣的是，BNC2神經元能夠直接抑制AGRP神經元的活動，緩解饑餓引發的負面情緒，并帶來正面情緒反應，與AGRP神經元的效果形成鮮明對比。
▷ BNC2神經元的更多功能：調節血糖與肥胖
除了控制食欲外，BNC2神經元還具有調節血糖的功能。激活這些神經元能降低血糖水平、提高胰島素敏感性，這與AGRP神經元的作用完全相反。此外，在成年小鼠中刪除BNC2神經元的瘦素受體，會導致類似AGRP神經元的過度進食和肥胖。
▷ 重塑瘦素調控的“陰陽平衡”
這項研究揭示了BNC2神經元作為瘦素調控食欲和代謝的“新角色”，為理解饑餓與飽足的調節機制提供了全新的視角，并為瘦素調控的新模型提供了有力證據。BNC2神經元與AGRP神經元相互對抗，共同維持食欲和體重的平衡，重新定義了瘦素在大腦中的“陰陽”調節機制。這一成果不僅深化了我們對瘦素作用的認識，也為肥胖和代謝疾病的治療提供了潛在的新靶點。
該研究得到了紐約大學林大宇博士團隊的尹璐萍博士（現為西湖大學助理教授）、斯坦福大學譚玉琪博士等的大力協助。
文章作者包括：Han L. Tan (譚晗)， Luping Yin (尹璐萍), Yuqi Tan (譚玉琪), Jessica Ivanov, Kaja Plucinska, Anoj Ilanges, Brian R. Herb, Putianqi Wang (王浦天琦)， Christin Kosse, Paul Cohen, Dayu Lin（林大宇）, Jeffrey M. Friedman.
DOI：10.1038/s41586-024-08108-2
譚晗博士現為洛克菲勒大學Jeffrey Friedman實驗室的博士后研究員。本科畢業于北京大學醫學部基礎醫學專業，期間師從王韻教授，專注于研究辣椒素在腦缺血中的神經保護作用。在博士階段，譚博士在約翰霍普金斯大學（Johns Hopkins University）跟隨Richard Huganir教授進行研究，主要聚焦于大腦功能和疾病的細胞與分子機制，特別是AMPAR的調控性運輸。他對自閉癥相關基因GRIP1進行了深入研究，揭示了其在突觸可塑性、學習、記憶中的關鍵作用及其在自閉癥中的潛在影響（Tan et al., PNAS. 2015; Tan et al., PNAS. 2020）。此外，他還利用雙光子活體成像技術，研究了AMPAR在清醒小鼠大腦中的動態變化（Tan et al., eLife. 2020; Graves*, Roth*, Tan* et al., eLife. 2021）。
博士畢業后，譚博士加入了Jeffrey Friedman實驗室，專注于能量平衡和肥胖的細胞與分子機制，特別是瘦素在調控食欲和代謝中的作用。他在研究中發現了一類新型的BNC2瘦素受體（LepR）神經元，能夠快速抑制食欲，為調節饑餓與飽足的神經機制提供了全新的視角（Tan et al., Nature 2024）。
近日，洛克菲勒大學Jeffrey Friedman博士團隊在《Nature》上發表了一篇題為“Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake”的研究論文，第一作者為譚晗博士。該研究首次揭示了一種新型的能夠快速調節食欲的神經元——BNC2神經元。這一發現不僅為瘦素調控食欲和代謝的新模型提供了有力證據，也重新定義了大腦中饑餓與飽足的“陰陽”調節機制，為未來肥胖和代謝疾病的治療提供了潛在的新靶點。
▷ 瘦素與饑餓調節的“陰陽平衡”
在大腦中，瘦素受體（LepR）神經元主要集中于下丘腦弓狀核（arcuate nucleus of the hypothalamus, ARC），其中最著名的兩類是：
- AGRP神經元：在進食不足、瘦素水平下降時被激活，負責促進饑餓，從而刺激食欲。
- POMC神經元：在進食足夠、瘦素水平上升時被激活，負責抑制饑餓，傳遞飽足信號。
▷ 瘦素調控模型的不完美
盡管AGRP和POMC神經元是瘦素調控食欲的核心，但這一“陰陽平衡”模型并不完美，研究揭示了其局限性：
- 快速性差異：激活AGRP神經元時，動物會在幾分鐘內迅速開始進食。相比之下，激活POMC神經元并不能立即抑制食欲，需要持續8-12小時才能顯著減少進食，顯示POMC神經元的短期效應較弱，難以快速對抗AGRP神經元的饑餓信號。
- 情緒效應：AGRP神經元的激活伴隨著強烈的饑餓不適感，而POMC神經元的激活則未帶來顯著的正面情緒，甚至可能伴有一些輕微的負面情緒。
- 功能不對稱：在成年動物中刪除AGRP神經元的瘦素受體會導致過度進食和肥胖；而刪除POMC神經元的瘦素受體對食欲和體重幾乎沒有影響，表明POMC神經元在瘦素信號調節中的作用有限。
- 血糖調節差異：AGRP神經元的快速激活不僅會引發進食，還能獨立調節血糖，引起胰島素耐受；而POMC神經元的快速激活對血糖濃度卻沒有顯著影響。這一差異進一步揭示了兩類神經元在代謝功能上的不對稱性。
這些現象表明，POMC神經元并不是AGRP神經元的理想對手。這也暗示了可能存在一種尚未識別的神經元，能夠在短時間內快速抑制饑餓，并同時調節血糖，實現更全面的代謝平衡。
▷ BNC2神經元：瘦素調控中的“新角色”
為了解決這一謎團，研究團隊采用了單細胞RNA測序（snRNA-seq）和流式細胞術等技術，對下丘腦弓狀核的神經元進行了全面分析，識別出21種不同的神經元群體。其中，有三種表達LepR的神經元，即AGRP神經元、POMC神經元，以及一種因獨特表達BNC2（Basonuclin2）基因的新型LepR神經元，被命名為BNC2神經元。
實驗顯示，BNC2神經元在進食和瘦素的刺激下被激活。通過光遺傳學和化學遺傳學手段，研究人員發現激活BNC2神經元可以迅速抑制食欲，而抑制它們則會增加食欲和體重。更有趣的是，BNC2神經元能夠直接抑制AGRP神經元的活動，緩解饑餓引發的負面情緒，并帶來正面情緒反應，與AGRP神經元的效果形成鮮明對比。
▷ BNC2神經元的更多功能：調節血糖與肥胖
除了控制食欲外，BNC2神經元還具有調節血糖的功能。激活這些神經元能降低血糖水平、提高胰島素敏感性，這與AGRP神經元的作用完全相反。此外，在成年小鼠中刪除BNC2神經元的瘦素受體，會導致類似AGRP神經元的過度進食和肥胖。
▷ 重塑瘦素調控的“陰陽平衡”
這項研究揭示了BNC2神經元作為瘦素調控食欲和代謝的“新角色”，為理解饑餓與飽足的調節機制提供了全新的視角，并為瘦素調控的新模型提供了有力證據。BNC2神經元與AGRP神經元相互對抗，共同維持食欲和體重的平衡，重新定義了瘦素在大腦中的“陰陽”調節機制。這一成果不僅深化了我們對瘦素作用的認識，也為肥胖和代謝疾病的治療提供了潛在的新靶點。
該研究得到了紐約大學林大宇博士團隊的尹璐萍博士（現為西湖大學助理教授）、斯坦福大學譚玉琪博士等的大力協助。
文章作者包括：Han L. Tan (譚晗)， Luping Yin (尹璐萍), Yuqi Tan (譚玉琪), Jessica Ivanov, Kaja Plucinska, Anoj Ilanges, Brian R. Herb, Putianqi Wang (王浦天琦)， Christin Kosse, Paul Cohen, Dayu Lin（林大宇）, Jeffrey M. Friedman.
DOI：10.1038/s41586-024-08108-2
作者介紹
譚晗博士現為洛克菲勒大學Jeffrey Friedman實驗室的博士后研究員。本科畢業于北京大學醫學部基礎醫學專業，期間師從王韻教授，專注于研究辣椒素在腦缺血中的神經保護作用。在博士階段，譚博士在約翰霍普金斯大學（Johns Hopkins University）跟隨Richard Huganir教授進行研究，主要聚焦于大腦功能和疾病的細胞與分子機制，特別是AMPAR的調控性運輸。他對自閉癥相關基因GRIP1進行了深入研究，揭示了其在突觸可塑性、學習、記憶中的關鍵作用及其在自閉癥中的潛在影響（Tan et al., PNAS. 2015; Tan et al., PNAS. 2020）。此外，他還利用雙光子活體成像技術，研究了AMPAR在清醒小鼠大腦中的動態變化（Tan et al., eLife. 2020; Graves*, Roth*, Tan* et al., eLife. 2021）。
博士畢業后，譚博士加入了Jeffrey Friedman實驗室，專注于能量平衡和肥胖的細胞與分子機制，特別是瘦素在調控食欲和代謝中的作用。他在研究中發現了一類新型的BNC2瘦素受體（LepR）神經元，能夠快速抑制食欲，為調節饑餓與飽足的神經機制提供了全新的視角（Tan et al., Nature 2024）。
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