恒河猴大腦高分辨率解剖區域的轉錄組和開放染色質圖譜
恒河猴是神經科學研究中常用的模型動物，其大腦結構和功能與人類大腦相似。大腦中復雜的遺傳網絡是靈長類動物行為、認知和情感的基礎，一直是神經科學的核心。大腦的綜合轉錄組圖譜是更深入地了解大腦功能的關鍵，這將有助于神經系統疾病研究。
盡管已有人類大腦的轉錄組圖譜，但關于恒河猴大腦的轉錄組信息較少。先前轉錄組學研究在恒河猴大腦中，要么具有有限的采樣腦區，要么狹隘地集中在非編碼 RNA 上。此外，開放染色質狀態在基因表達調控中的作用尚未在恒河猴大腦中得到充分研究。恒河猴大腦中是否存在區域或個體相關的開放染色質模式仍然未知。
近日，北京大學第三醫院于洋教授為共同通訊在Nature子刊《Nature Communications》雜志發表了題為“Transcriptomic and open chromatin atlas of high-resolution anatomical regions in the rhesus macaque brain”的科研成果。研究通過 ATAC-seq 與 RNA-seq 繪制了恒河猴大腦的解剖學綜合轉錄組圖譜和大腦皮層的染色質可及性圖譜。首先對恒河猴大腦52個區域的416個樣本進行了RNA測序（RNA-seq），揭示不同大腦區域之間的轉錄組差異，并比較恒河猴大腦與人類大腦在不同大腦區域的轉錄組學特征。此外利用ATAC-seq技術分析了恒河猴大腦的不同大腦皮層區域和海馬CA1（cornu Ammonis 1）的開放染色質區域，揭示了特定區域的染色質可及性模式。
題目：Transcriptomic and open chromatin atlas of high-resolution anatomical regions in the rhesus macaque brain（恒河猴大腦高分辨率解剖區域的轉錄組和開放染色質圖譜）
期刊：Nature Communications
影響因子： IF 14.7
技術平臺：ATAC-seq、RNA-seq
研究團隊通過對8個恒河猴大腦的52個區域的416個腦樣本的轉錄組進行了表征，鑒定出與特定大腦區域相關的基因模塊，如大腦皮層、垂體和丘腦。研究發現了9703個新的基因間轉錄本，包括1701個編碼轉錄本和2845個長鏈非編碼RNA（lncRNA）。大多數新轉錄本僅在特定大腦區域或特定皮層區域表達。進一步使用ATAC-seq技術分析了恒河猴大腦海馬CA1和不同大腦皮層區域的開放染色質區域，揭示了CA1和皮層特異性開放染色質區域。研究為關于恒河猴大腦基線轉錄組和開放染色質圖譜的日益增長的知識體系增添了新內容。
實驗方案
為了構建恒河猴大腦的全面轉錄組圖譜，研究分析了 8 只恒河猴（總共 416 個大腦樣本，圖 1）中 52 個大腦區域的轉錄組。還檢測了33個腦樣本的6個腦區區域的ATAC-seq。
結果圖形
（1）人類和獼猴大腦之間的相似特征
為了闡明人類和恒河猴大腦之間區域表達譜的保守性，將RNA-seq數據與從PsychEncode獲得的人腦數據集進行了比較。與恒河猴類似，t-SNE分析顯示，來自人腦的大腦皮層傾向于按個體聚集，而紋狀體、丘腦、小腦皮層等更深的結構則按區域聚集。人和恒河猴的大腦在紋狀體、丘腦和小腦皮層中表現出相似的表達模式。同源基因的相關性分析確定了人類和恒河猴之間在相同大腦區域的相似性最高，尤其是在非皮質區域。
圖2：人類和恒河猴大腦之間的相似表達譜。
（2）共表達分析發現區域相關模塊
為了探索跨腦區的共表達和基因相互作用網絡，使用WGCNA確定了59個基因共表達模塊19分析。一些模塊與特定的大腦區域高度相關，例如模塊M2，它與垂體（PIT）區域相關（Pearson的r0.987，p值＜0.001）。
（3）與大腦區域和個體相關的新轉錄本
大約 30% 的 RNA-seq 讀數可以映射到當前恒河猴基因組注釋的外顯子區域。該外顯子映射率與人類和黑猩猩大腦上的 RNA-seq 數據集相當。大多數組裝的轉錄本與已知基因的外顯子重疊。
為了探索它們的潛在功能，這些新的編碼轉錄本在計算機翻譯后與來自 Swiss-Prot 的人類蛋白質序列比對。接下來比較了 Rh 腦不同區域新轉錄本的表達水平。
（4）區域相關染色質可及性模式
對每個區域進行ATAC-seq peaks檢測。首先比較了多個大腦區域之間共有的可重復peaks基因組特征分布。發現區域特異性peaks通常分布基因間或內含子區域。同時，更保守的ATAC peaks傾向于在啟動子中富集。在所有共有peaks中，只有7.4%在所有6個區域開放。這些peaks中的大多數（58.99%）都在TSS的±1kb范圍內，表明在不同大腦區域之間共有的開放ATAC peaks主要代表啟動子，而CA1和PCG之間的差異peaks大多是基因間或內含子，代表遠端調控元件，其與TFs和與海馬和皮層相關的基因相關。
圖5：染色質可及性的差異分析。
研究思路總結
參考文獻：
Yin S, Lu K, Tan T, Tang J, Wei J, Liu X, Hu X, Wan H, Huang W, Fan Y, Xie D, Yu Y. Transcriptomic and open chromatin atlas of high-resolution anatomical regions in the rhesus macaque brain. Nat Commun. 2020 Jan 24;11(1):474. pii: 10.1038/s41467-020-14368-z. doi: 10.1038/s41467-020-14368-z. PubMed PMID: 31980617.
盡管已有人類大腦的轉錄組圖譜，但關于恒河猴大腦的轉錄組信息較少。先前轉錄組學研究在恒河猴大腦中，要么具有有限的采樣腦區，要么狹隘地集中在非編碼 RNA 上。此外，開放染色質狀態在基因表達調控中的作用尚未在恒河猴大腦中得到充分研究。恒河猴大腦中是否存在區域或個體相關的開放染色質模式仍然未知。
近日，北京大學第三醫院于洋教授為共同通訊在Nature子刊《Nature Communications》雜志發表了題為“Transcriptomic and open chromatin atlas of high-resolution anatomical regions in the rhesus macaque brain”的科研成果。研究通過 ATAC-seq 與 RNA-seq 繪制了恒河猴大腦的解剖學綜合轉錄組圖譜和大腦皮層的染色質可及性圖譜。首先對恒河猴大腦52個區域的416個樣本進行了RNA測序（RNA-seq），揭示不同大腦區域之間的轉錄組差異，并比較恒河猴大腦與人類大腦在不同大腦區域的轉錄組學特征。此外利用ATAC-seq技術分析了恒河猴大腦的不同大腦皮層區域和海馬CA1（cornu Ammonis 1）的開放染色質區域，揭示了特定區域的染色質可及性模式。
題目：Transcriptomic and open chromatin atlas of high-resolution anatomical regions in the rhesus macaque brain（恒河猴大腦高分辨率解剖區域的轉錄組和開放染色質圖譜）
影響因子： IF 14.7
技術平臺：ATAC-seq、RNA-seq
研究團隊通過對8個恒河猴大腦的52個區域的416個腦樣本的轉錄組進行了表征，鑒定出與特定大腦區域相關的基因模塊，如大腦皮層、垂體和丘腦。研究發現了9703個新的基因間轉錄本，包括1701個編碼轉錄本和2845個長鏈非編碼RNA（lncRNA）。大多數新轉錄本僅在特定大腦區域或特定皮層區域表達。進一步使用ATAC-seq技術分析了恒河猴大腦海馬CA1和不同大腦皮層區域的開放染色質區域，揭示了CA1和皮層特異性開放染色質區域。研究為關于恒河猴大腦基線轉錄組和開放染色質圖譜的日益增長的知識體系增添了新內容。
實驗方案
為了構建恒河猴大腦的全面轉錄組圖譜，研究分析了 8 只恒河猴（總共 416 個大腦樣本，圖 1）中 52 個大腦區域的轉錄組。還檢測了33個腦樣本的6個腦區區域的ATAC-seq。
圖1：實驗方案，恒河猴大腦圖
結果圖形
（1）人類和獼猴大腦之間的相似特征
為了闡明人類和恒河猴大腦之間區域表達譜的保守性，將RNA-seq數據與從PsychEncode獲得的人腦數據集進行了比較。與恒河猴類似，t-SNE分析顯示，來自人腦的大腦皮層傾向于按個體聚集，而紋狀體、丘腦、小腦皮層等更深的結構則按區域聚集。人和恒河猴的大腦在紋狀體、丘腦和小腦皮層中表現出相似的表達模式。同源基因的相關性分析確定了人類和恒河猴之間在相同大腦區域的相似性最高，尤其是在非皮質區域。
圖2：人類和恒河猴大腦之間的相似表達譜。
（2）共表達分析發現區域相關模塊
為了探索跨腦區的共表達和基因相互作用網絡，使用WGCNA確定了59個基因共表達模塊19分析。一些模塊與特定的大腦區域高度相關，例如模塊M2，它與垂體（PIT）區域相關（Pearson的r0.987，p值＜0.001）。
（3）與大腦區域和個體相關的新轉錄本
大約 30% 的 RNA-seq 讀數可以映射到當前恒河猴基因組注釋的外顯子區域。該外顯子映射率與人類和黑猩猩大腦上的 RNA-seq 數據集相當。大多數組裝的轉錄本與已知基因的外顯子重疊。
為了探索它們的潛在功能，這些新的編碼轉錄本在計算機翻譯后與來自 Swiss-Prot 的人類蛋白質序列比對。接下來比較了 Rh 腦不同區域新轉錄本的表達水平。
圖4：與大腦區域和個體相關的新轉錄本。與大腦區域相關的新型lncRNA
（4）區域相關染色質可及性模式
對每個區域進行ATAC-seq peaks檢測。首先比較了多個大腦區域之間共有的可重復peaks基因組特征分布。發現區域特異性peaks通常分布基因間或內含子區域。同時，更保守的ATAC peaks傾向于在啟動子中富集。在所有共有peaks中，只有7.4%在所有6個區域開放。這些peaks中的大多數（58.99%）都在TSS的±1kb范圍內，表明在不同大腦區域之間共有的開放ATAC peaks主要代表啟動子，而CA1和PCG之間的差異peaks大多是基因間或內含子，代表遠端調控元件，其與TFs和與海馬和皮層相關的基因相關。
圖5：染色質可及性的差異分析。
研究思路總結
參考文獻：
Yin S, Lu K, Tan T, Tang J, Wei J, Liu X, Hu X, Wan H, Huang W, Fan Y, Xie D, Yu Y. Transcriptomic and open chromatin atlas of high-resolution anatomical regions in the rhesus macaque brain. Nat Commun. 2020 Jan 24;11(1):474. pii: 10.1038/s41467-020-14368-z. doi: 10.1038/s41467-020-14368-z. PubMed PMID: 31980617.
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