失眠與情緒障礙治療的新靶點之褪黑素受體MT結構功能及相關實驗介紹
褪黑素（melatonin）最早是在20世紀初從牛的松果體中提取出來的，由于它具有提亮膚色的特殊功能，因此被命名為褪黑素，是一種吲哚類激素。
近年來的研究發現，褪黑素受體MT1和MT2是兩種可以幫助調節生理節律和睡眠模式的G蛋白偶聯受體，在人體中廣泛分布，包括大腦、視網膜、心血管系統、肝、腎、脾和腸道。其中，MT1受體被認為在生物體調節晝夜周期變化的過程中發揮著關鍵作用，它主要通過抑制神經元活動來幫助調節睡眠。目前，許多針對失眠、異常生理節奏和情緒障礙的藥物開發都集中致力于靶標這種受體蛋白。
MT1受體結構與功能
MT1受體是一類重要的G蛋白偶聯受體（GPCRs），在人類4號染色體（4q35.1）中編碼，由351個氨基酸組成。MT1受體幾乎存在于所有周圍組織以及中樞神經系統中。下圖為受體被激活時的信號通路。
MT1受體結構與功能
MT1受體是一類重要的G蛋白偶聯受體（GPCRs），在人類4號染色體（4q35.1）中編碼，由351個氨基酸組成。MT1受體幾乎存在于所有周圍組織以及中樞神經系統中。下圖為受體被激活時的信號通路。
MT1與褪黑素結合發揮其功能。在動物體內，褪黑素能夠顯著縮短入睡時間、延長睡眠時間，并提升睡眠質量，起到穩定和增強晝夜節律的作用。褪黑素通過與下丘腦視交叉上核、視網膜的相互作用參與調節人體的睡眠與蘇醒周期，通過與褪黑素受體的相互作用促進睡眠和抑制喚醒信號。
如下圖，光刺激通過視網膜被接受，通過視神經傳遞到我們的視交叉上核，再傳到松果體上的PT區（垂體結節部），此處存在兩個褪黑素受體MT1、MT2，通過調節受體的表達，從而調節褪黑素的分泌。
MT1受體激動劑研發
目前已經合成了幾種褪黑激素受體激動劑，并投入臨床使用，其中一些激動劑對受體的親和力甚至比內源性褪黑素更強。這些激動劑能夠產生生物學效益，避免了直接補充外源性褪黑素所帶來的不確定性和安全隱患，從而提供更精確的治療效果。這些藥物可以替代褪黑素，用于治療晝夜節律失調引起的睡眠障礙，因而在臨床上具有廣泛的應用前景。
阿戈美拉汀：作為抗抑郁藥，能夠改善與抑郁障礙相關的失眠，縮短睡眠潛伏期，增加睡眠連續性。
雷美替胺：用于治療難以入睡型失眠癥，對于合并睡眠呼吸障礙的失眠患者安全有效，由于沒有藥物依賴性，也不會產生戒斷癥狀，已被FDA批準用于長期失眠的藥物治療。
他司美瓊：用于治療晝夜節律障礙，特別是非24小時節律性睡眠覺醒障礙。
褪黑素受體激動劑的效果較為緩慢。最初使用的10到20天內，患者可能不會明顯感受到效果，但隨著時間的推移，效果會逐漸顯現。但前提是要保證整個晝夜節律性的穩定性。
格寧生物MT1相關實驗
MT1：cAMP檢測
HEK293 TREX MT1 Gi細胞系可誘導表達MTNR1A，用于檢測受體激動劑刺激引起的細胞內cAMP水平的抑制。
參考文獻
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- Amaral FG，et al. A brief review about melatonin, a pineal hormone，Arch Endocrinol Metab. 2018;62/4
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