文章來源： 深藍觀；作者: 李昀

關于ADC的童話故事并不總是美好。

9月23日，阿斯利康和第一三共共同宣布TROP2靶點 ADC藥物Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在二/三線治療HER2低表達或陰性乳腺癌患者的研究未達到總生存期的主要終點。

而就在幾天之前，同一款藥在2024 WCLC大會上公布了其治療二線NSCLC的OS獲益結果：Dato-DXd組和多西他賽組的中位OS分別為12.9個月和11.8個月，HR為0.94，未達到統計學顯著差異。

這給本身就道阻且長的新藥研發又投下了一道陰影。

TROP2之熱門，加上阿斯利康/第一三共二度牽手帶來的背書，使Dato-DXd成為DS-8201之后，下一款被業內寄予厚望的ADC藥物。如今在兩個重磅適應癥的開發上卻不斷接連失守，這也導致阿斯利康股價在上個月直接跌去近13%。

Dato-DXd的霉運不是個例。

今年年初，另一款TROP2的ADC藥物——吉利德的Trodelvy，同樣在治療轉移性NSCLC的研究中未達到總體生存期的主要終點。5月30日，公司宣布該藥在尿路上皮癌的關鍵III期臨床失敗。

阿斯利康和吉利德都曾在這兩款ADC藥物上傾注心血。

Dato-DXd 當年的總交易額高達60億美元；而Trodelvy則是吉利德通過豪擲210億美元收購Immunomedics得來。如今，這兩款藥物的開發受挫可能會影響未來的商業化兌現，也多少松動了一些ADC領域曾經承載的行業期待。

對此，關注ADC領域多年的投資人陳漫（化名）并沒有表現出過多擔心。“沒達到主要終點不意味著ADC的效果不好或者TROP2的靶點不行，而是因為這些大適應癥的治療手段其實已經很豐富了，效果也都比較好，這一點很難避免對結果造成干擾。”

比如，在上文提到的Dato-DXd治療HER2低表達或陰性乳腺癌患者的臨床中，化療對照組里有14.2% 的患者接受了ADC 治療，而 Dato-DXd 組的的比例為4.1%，而眾所周知，已經獲批的ADC藥物DS-8201對于該適應癥的效果強勁，因此大概率提升了對照組的總生存期。

兩家MNC的暫時失利所敲響的，并不是熱門ADC靶點開發的喪鐘，而是警鐘：不僅提醒同一跑道的參賽者們在臨床設計上需要更為謹慎；同時在適應癥的選擇上，也要注意到“大癌種”背后的開發風險。

-01-熱門靶點的“隕落”

ADC藥物，尤其是一些熱門靶點的開發，由于其良好的成藥性和通暢的商業前景，在這兩年總體低迷的生物醫藥市場撐起了半壁江山。

然而，進入2024年，隨著其中的領先者們進入賽事后半程，對于這些藥物的臨床結果業內產生了不少爭議。除了上文提到的TROP2靶點ADC以外，類似的還有Claudin18.2、HER3等。

8月6日，Elevation公布了其Claudin18.2 ADC藥物EO-3021的最新臨床結果：在15名胃癌患者中，ORR僅為20%，比起之前數據大幅滑落；而HER3靶點方面，備受期待的第一三共/默沙東HER3-DXd雖然在這個月被宣布達到了PFS主要終點，但并未披露具體數據，引起了一些外界猜測。加上今年宜聯生物/BioNTech的同靶點臨床造成三名受試者因副作用死亡，使得HER3 ADC的安全性問題受到質疑。

這些泛癌靶點，因為其適應癥潛力而成為熱門選擇。根據不完全統計，僅國內進入臨床階段的ADC管線中，HER2靶點、TROP2靶點、Claudin18.2靶點就分別有29款、15款、12款藥物。

之所以熱門靶點的ADC藥物在中國大火，也是因為“早期數據比較容易看到結果”，因而適合走BD路線。

“Elevation的ADC就是從石藥買過去的，在中國的臨床數據ORR能達到接近50%。”陳漫說。“這其實給了Elevation一些不切實際的樂觀預期，在入組的時候就沒怎么挑患者。但其實在中國的早期結果那么好，有很大程度的原因就是受試者都是靶點表達率高的。”

而即使ORR表現出色，在OS尚未成熟之前，ADC藥物的臨床結果也很容易落入“先甜后苦”的境地。比如Dato-DXd 的PFS和ORR數據都很不錯：比起化療組中位 PFS 延長了兩個月，ORR提升了13.5%。但這依然沒能改變“OS一出，全盤皆輸”的命運。

“因為時間拉得長，OS特別容易受到后續治療的影響，因此不太好進行比較。”陳漫提到。“我們確實注意到這一現象，一些ADC藥物的PFS數據和OS數據并不匹配，就算是8201也有這個問題，只是不明顯。當然，公司提到的后續治療造成的影響，是有可能的，但也有可能是藥副作用的長期影響。這一點還有待進一步研究。”

目前，由于PFS受FDA承認可作為支持加速審批的替代終點，因此以Dato-DXd為代表的藥物并無上市方面的掣肘。然而，不可否認的是，籠罩在其OS數據上的疑云，必將為其未來商業化的道路設置障礙。

-02-未來臨床該怎么做

意識到前路兇險的阿斯利康，在最近的Dato-DXd相關管線中，做起了亡羊補牢的工作。其中之一便是重新選擇了生物標志物。

9月11日，阿斯利康宣布，公司通過定量連續評分法（QCS）計算的 TROP2 歸一化膜比值（NMR），可用于預測接受Dato-DXd治療的晚期或轉移性NSCLC患者的臨床治療結果。

基于這一全新的生物標志物，公司對NSCLC 的Ⅲ期試驗進行了回顧性分析，Dato-DXd 在 QCS-NMR 陽性腫瘤患者中的療效遠優于陰性腫瘤患者。

這一舉動實際上達到了一箭雙雕的作用。

首先，這為Dato-DXd在此前不盡如人意的獲益結果做了辯解——公司只是沒有很好地選擇患者，未來會有所改善；其次，因為此前Dato-DXd 的疾病進展獲益僅在非鱗狀NSCLC患者中得到確認，而這一新的生物標志物可以重新覆蓋部分鱗狀NSCLC患者（在此前臨床試驗中，44%的鱗狀患者為QCS-NMR陽性），從而擴大未來的應用市場。

“這種做法當然為后來的研究者打了一個樣。但是目前很難得到廣泛的承認，因為它的數據來源完全只基于一家公司的一項試驗。”陳漫說道。“但如果未來的算法成本變低，這樣做的公司肯定會越來越多，因為這能得到更有利的數據，必然會帶來競爭。”他補充說道。

除了在生物標志物上做文章以外，在毒性/療效、高表達/低表達人群中平衡和取舍，同樣是一門學問。

ADC中的linker，如果不穩定將導致非腫瘤組織的全身統性毒性，但如果太穩定，則會造成藥物進入細胞后不能順利釋放，進而影響最終療效。同樣的，在實際的臨床給藥中，如何將劑量控制在毒性和療效雙雙達標的完美區間里，也是如今ADC藥企需要小心求證的一步。

而學會在高表達/低表達人群中選患者也尤為重要。像上文所提到的中國biotech那樣，保守地挑選高表達患者，縱使能做出優秀的數據，但適用面比較狹窄；而如果不做刻意篩選，雖然可以大大增加適應癥的拓展潛力，但也要承擔像Elevation那樣的滑鐵盧風險。

-03-中國ADC的機會

Dato-DXd和Trodelvy所栽的跟頭，并沒有讓同靶點藥物背后的企業受到影響。

“因為ADC是一個技術差異特別大的領域，所以即使是同靶點，所面臨的現實都是完全不同的，不同適應癥上的不確定性也特別大。”陳漫解釋道。

行業并沒有陷入哀怨中；相反，領先者們的暫時跌倒，讓競爭者們的超越之心更加激奮。

科倫博泰和默沙東合作的TROP2 ADC藥物SKB264（MK-2870）正在以難以想象的規模展開版圖。截至今年6月，該藥物已經累計在全球開展了10項Ⅲ期實驗。由于進展速度不如Dato-DXd和Trodelvy，這款藥物曾經不太被業內看好；但今年的風波過后，SKB264竟然一躍成為具有BIC品相的黑馬。

ADC之間的競爭非常殘酷。

以上三款TROP2產品都將拓撲異構酶Ⅰ抑制劑作為其有效載荷，這就帶來了耐藥問題。一款ADC藥物，很難作為另一款ADC藥物的后續或輔助治療，甚至換藥也不行。正是因為這個原因，很多針對有治療經驗的患者的臨床試驗，都會將先前接觸過拓撲異構酶Ⅰ化療的患者排除出去。

因此，未來中國的ADC產業若想繼續發展，就必須首先保證產品的不可替代性。

實現不可替代的路有很多，但哪一條都不好走：要么是在療效和安全性上建立絕對優勢，要么是在聯合用藥上展現優勢，要么是在研發難度較高的靶點和適應癥上讓自己成為最早上市的那個。

從去年開始，中國的ADC biotech開始在一些較小眾的靶點上漸漸活躍起來。比如Nectin-4這一領域，去年巨石生物與Corbus Pharmaceuticals就達成了總金額6.925億美元的授權。一些企業如邁威生物等，臨床速度始終保持在第一梯隊。

在適應癥上，大癌種雖然前景廣闊，但一方面面臨競爭壓力大的問題，另一方面在ADC單藥依然未能擠進一線治療的現狀下，考慮到其研發成本，市場回報率其實也很有限。因此，在較小適應癥上拼速度，成為了如今很多biotech的選擇。

比如，在TROP2 ADC的開發上，Dato-DXd和Trodelvy這兩個巨頭將目光對準了乳腺癌和肺癌兩大適應癥。而中國的biotech則關注到了未被青睞的領域：卵巢癌。

今年3月，恒瑞的TROP2 ADC產品SHR-A1921獲得FDA快速通道資格，首個適應癥定為卵巢癌；在此之前，同樣布局TROP2治療卵巢癌的還有BioNTech和映恩生物的BNT323/DB-1303。

這種路線在很大程度上緩解了中國ADC在全球背景下的生存壓力；當然，屬于中國biotech之間的內部競爭，就又是另外一個故事了。