納米催化治療技術為膠質母細胞瘤放射治療后腦損傷的修復提供新思路
膠質母細胞瘤(GBM)是中樞神經系統最惡性的腦腫瘤之一，且預后較差。GBM的標準治療措施包括手術和替莫唑胺同步放療。放射治療使患者暴露于受控水平的電離輻射(IR)，是GBM患者治療的重要組成部分。然而，高劑量的超電壓輻射通常會導致不可逆轉的腦損傷。研究表明，大約50 - 90%的幸存者可能表現出認知功能障礙。放射性腦損傷(RIBI)是顱腦放療最常見的并發癥，其發病機制尚未闡明。盡管同時進行放化療，GBM患者的中位生存期僅為14個月，大多數患者最終死于腫瘤復發。因此，開發一種既能同時殺死腫瘤又能在放療后起到神經元保護作用的藥物就顯得尤為重要。
2024年7月17日，山東大學齊魯醫院腦與類腦科學研究院薛皓、李剛團隊在ACS Nano上發表題為“Cerium Vanadate Nanozyme with pH-Dependent Dual Enzymatic Activity for Glioblastoma Targeted Therapy and Postradiotherapy Damage Protection”的研究論文。文章報道，作者合成了一種用于膠質母細胞瘤(GBM)治療和GBM電離輻射(IR)后腦損傷修復的仿生平移型釩酸鈰(CeVO4)納米酶，該系統表現出pH依賴性：在中性環境下表現出強大的超氧化物歧化酶(SOD)酶活性，在酸性環境下表現出強大的過氧化物酶(POD)酶活性。在GBM細胞中，該系統作用于溶酶體，導致細胞損傷和活性氧(ROS)積累；在神經元細胞中，該納米酶可以通過溶酶體逃逸和納米酶與線粒體聚集，逆轉IR引起的線粒體損傷，恢復抗凋亡BCL-2蛋白的表達水平。在機制上，我們認為這種分布差異與神經元中特定的攝取內化機制和溶酶體修復途徑有關，最終導致體內模型中腫瘤殺傷和神經修復的雙重作用。
研究發現第18天的生物發光圖像顯示，IR + CeVO4組的腫瘤抑制效果最強，Kaplan - Meier存活曲線顯示，IR + CeVO4組裸鼠存活時間最長，蘇木精和伊紅(H&E)染色顯示，IR + CeVO4組腫瘤組織最小。還通過免疫組化方法驗證了BLC2蛋白在腫瘤組織中的表達，結果顯示IR組BCL2表達最低，IR + CeVO4組可減輕IR所致的神經元損傷。這些結果表明，CeVO4應用于同步放療可能是殺死GBM細胞和治療IR后腦損傷患者的一種可能手段。
礦場實驗用于測量探索性運動活動，先前的研究表明，動物在開放場地可能表現出活動減少、正常活動或過度活動，這取決于腦損傷的嚴重程度和形式。在IR組中，由于RIBI的發生，小鼠的探索能力降低，大部分時間都蜷縮在周圍區域然而，在IR + CeVO4組中，小鼠進入中心區的數量明顯增加，在中心區停留的時間也明顯延長。在生理鹽水組、CeVO4組和IR組中我們可以看到腫瘤區域伴有中線的輕微移位。有趣的是，CeVO4聯合使用后，水腫消失，腫瘤縮小明顯。這也為動物行為學的改善提供了有益的證據。
研究方法亮點
該工作合成了一種具有雙納米酶活性的CeVO4納米酶。在中性pH條件下，這些納米酶表現出類似sod的酶活性，能夠清除O2·—;在酸性條件下，它們表現出類pod酶的活性，能夠產生·OH。與異常增殖細胞(GBM細胞)相比，這些不同的酶功能可以在正常細胞(神經元細胞)中發現。在GBM細胞中，CeVO4以溶酶體為靶點，在溶酶體的酸性環境中表現出POD酶活性，殺死腫瘤細胞。在神經元細胞中，CeVO4通過溶酶體逃逸并定位于線粒體，發揮SOD酶活性，從而挽救了IR引起的線粒體損傷。溶酶體修復功能在這一過程中起著至關重要的作用。相關研究為輻射性腦損傷的治療提供了一種范式，并為CeVO4納米酶的應用提供了思路。研究人員使用了瑞沃德1002W植入式緩釋泵和Bic-3腦輸注配件包，為實驗的順利開展提供了支持。此外，瑞沃德還可提供該研究所涉及神經科學研究的完整解決方案、動物給藥與采樣解決方案。
截止目前，瑞沃德產品及服務覆蓋海內外100多個國家和地區，客戶涵蓋全球2500+醫院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人員發表SCI文章14500+，獲得行業廣泛認可。
2024年7月17日，山東大學齊魯醫院腦與類腦科學研究院薛皓、李剛團隊在ACS Nano上發表題為“Cerium Vanadate Nanozyme with pH-Dependent Dual Enzymatic Activity for Glioblastoma Targeted Therapy and Postradiotherapy Damage Protection”的研究論文。文章報道，作者合成了一種用于膠質母細胞瘤(GBM)治療和GBM電離輻射(IR)后腦損傷修復的仿生平移型釩酸鈰(CeVO4)納米酶，該系統表現出pH依賴性：在中性環境下表現出強大的超氧化物歧化酶(SOD)酶活性，在酸性環境下表現出強大的過氧化物酶(POD)酶活性。在GBM細胞中，該系統作用于溶酶體，導致細胞損傷和活性氧(ROS)積累；在神經元細胞中，該納米酶可以通過溶酶體逃逸和納米酶與線粒體聚集，逆轉IR引起的線粒體損傷，恢復抗凋亡BCL-2蛋白的表達水平。在機制上，我們認為這種分布差異與神經元中特定的攝取內化機制和溶酶體修復途徑有關，最終導致體內模型中腫瘤殺傷和神經修復的雙重作用。
圖1. CeVO4催化-治療原理圖
在電離輻射(IR)的作用下，局部注射CeVO4表現出pH依賴性
實現對膠質瘤細胞的靶向殺傷和神經元的保護
作者建立了一個GBM放射治療同時瘤內給藥CeVO4的模型，用于體內評估。具體來說，將熒光素酶標記的LN229 GBM細胞原位植入免疫缺陷裸鼠的大腦(第7天)。腫瘤起始7天后，將裸鼠隨機分為4組，這四組分別是生理鹽水注射組、CeVO4注射組、IR組(4*3.5 Gy)和IR + CeVO4注射組。所有連續注射實驗，均在瑞沃德1002W植入式緩釋泵和Bic-3腦輸注配件包輔助下進行。在電離輻射(IR)的作用下，局部注射CeVO4表現出pH依賴性
實現對膠質瘤細胞的靶向殺傷和神經元的保護
圖2. 動物實驗時間表及示意圖
研究發現第18天的生物發光圖像顯示，IR + CeVO4組的腫瘤抑制效果最強，Kaplan - Meier存活曲線顯示，IR + CeVO4組裸鼠存活時間最長，蘇木精和伊紅(H&E)染色顯示，IR + CeVO4組腫瘤組織最小。還通過免疫組化方法驗證了BLC2蛋白在腫瘤組織中的表達，結果顯示IR組BCL2表達最低，IR + CeVO4組可減輕IR所致的神經元損傷。這些結果表明，CeVO4應用于同步放療可能是殺死GBM細胞和治療IR后腦損傷患者的一種可能手段。
圖3. CeVO4抗腫瘤及神經元保護作用的體內評價
礦場實驗用于測量探索性運動活動，先前的研究表明，動物在開放場地可能表現出活動減少、正常活動或過度活動，這取決于腦損傷的嚴重程度和形式。在IR組中，由于RIBI的發生，小鼠的探索能力降低，大部分時間都蜷縮在周圍區域然而，在IR + CeVO4組中，小鼠進入中心區的數量明顯增加，在中心區停留的時間也明顯延長。在生理鹽水組、CeVO4組和IR組中我們可以看到腫瘤區域伴有中線的輕微移位。有趣的是，CeVO4聯合使用后，水腫消失，腫瘤縮小明顯。這也為動物行為學的改善提供了有益的證據。
圖4. CeVO4抗腫瘤及神經元保護作用的體內評價
研究方法亮點
該工作合成了一種具有雙納米酶活性的CeVO4納米酶。在中性pH條件下，這些納米酶表現出類似sod的酶活性，能夠清除O2·—;在酸性條件下，它們表現出類pod酶的活性，能夠產生·OH。與異常增殖細胞(GBM細胞)相比，這些不同的酶功能可以在正常細胞(神經元細胞)中發現。在GBM細胞中，CeVO4以溶酶體為靶點，在溶酶體的酸性環境中表現出POD酶活性，殺死腫瘤細胞。在神經元細胞中，CeVO4通過溶酶體逃逸并定位于線粒體，發揮SOD酶活性，從而挽救了IR引起的線粒體損傷。溶酶體修復功能在這一過程中起著至關重要的作用。相關研究為輻射性腦損傷的治療提供了一種范式，并為CeVO4納米酶的應用提供了思路。研究人員使用了瑞沃德1002W植入式緩釋泵和Bic-3腦輸注配件包，為實驗的順利開展提供了支持。此外，瑞沃德還可提供該研究所涉及神經科學研究的完整解決方案、動物給藥與采樣解決方案。
瑞沃德植入式緩釋泵&腦輸注配件包
截止目前，瑞沃德產品及服務覆蓋海內外100多個國家和地區，客戶涵蓋全球2500+醫院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人員發表SCI文章14500+，獲得行業廣泛認可。
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