文章來源：獵藥人俱樂部 作者： 獵藥人俱樂部

目前全球ADC藥物市場一路狂奔，銷售規模以接近40%的增速增長，根據Evaluate Pharma和BCG的預測，到2024年，全球ADC市場預計將達到129億美元，到2026年有望超過160億美元。雖然ADC市場當下依舊持續高漲，但與此同時，賽道逐漸趨于飽和，以MNC為主導的企業將目光投向了ADC之外的抗體偶聯物：如PDC（多肽偶聯藥物）、RDC（核素偶聯藥物）、AOC（抗體寡核苷酸偶聯物）、DAC（抗體偶聯降解劑）等。

近幾年，以PROTAC、分子膠為代表的蛋白降解(TPD)療法因有望解決80%“不可成藥”靶點難題，是未來人類新藥開發的重要方向之一，不僅被資本看好，也得到了跨國醫藥巨頭的青睞，葛蘭素史克、默沙東、輝瑞、拜耳等分別在該領域達成重要交易合作。基于ADC不斷顯現臨床可行性與商業價值以及蛋白降解療法的靶向優勢，研究人員試圖通過借鑒ADC的設計原理，將PROTAC與單抗進行連接，以提高PROTAC的體內遞送效率，在這個背景下，DAC應運而生。

據不完全統計，目前抗體偶聯降解劑（DAC）領域共發生5筆交易，除今年7月發生的關于Orum Therapeutics與Vertex合作開發DAC藥物的高達9.45億美元的交易外，早在2021年6月，Debiopharm與韓國公司Ubix Therapeutics宣布達成研究合作協議，基于Debiopharm公司的Multilin連接子平臺以及Ubix公司的Degraducer分子技術，合作開發DAC。

DAC的交易合作

抗體偶聯降解劑(DAC)

抗體偶聯降解劑（Degrader-antibody conjugates, DACs）是將靶向蛋白降解劑與單克隆抗體通過某種化學連接子偶聯起來的新分子模式。 DAC與傳統ADC具有相近的結構與作用機制，只是將毒素替換為了降解劑（PROTAC或分子膠），通過抗體識別靶抗原，內吞后可裂解Linker經酶切釋放降解劑，發揮作用。

ADC和DAC區別

雖然ADC所采用的一些策略可用于制備具有生物活性的DAC，但DAC的構建有時必須克服一些其他挑戰。與ADC有效載荷的廣泛的細胞毒性不同，DAC的降解劑有效載荷通常表現出與特定癌癥更有針對性的生物活性。因此，選擇用于DAC的抗原不僅必須滿足ADC內化和運輸標準，它還應該在腫瘤、組織或其他對降解劑靶向的生物途徑敏感的細胞上高度表達。由于降解劑有效載荷通常比ADC有效載荷相對較弱的毒性，因此可能需要更高的載量才能產生功能性抗體結合物，往往DAR值要大于4。DAC與ADC比較：DAC是借鑒ADC設計原理，它們都是由單抗、linker和有效載荷三部分組成，簡單總結比較如下：

在過去20多年中，我們見證了蛋白酶體降解途徑的誕生和繁榮，尤其是分子膠和PROTAC技術發展最快。在過去5年中，溶酶體降解途徑出現了很多新的技術并以飛快的速度發展，包括LYTAC、GlueTAC、CHAMP等。

來源：動脈網

PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）：PROTAC是一種異雙功能分子，包括用于結合目標蛋白的配體（POI ligand）和能夠招募泛素化酶E3復合物的配體（E3 ligand）以及將二者相連的連接子（Spacer）。其作用機制是把那些致病的蛋白貼上泛素化標簽，之后致病蛋白就會被運到細胞內的泛素酶體里而被降解掉，從而實現對靶蛋白功能的調節或抑制。

DAC相對于PROTAC分子具有幾個潛在的優勢：1、通過催化發揮作用，所需的藥物劑量低：傳統的小分子藥物主要是通過與靶標蛋白結合占據蛋白上的活性位點，從而抑制靶標蛋白的作用。而PROTAC是將靶標蛋白與E3泛素連接酶拉近并進行泛素化最終導致靶標蛋白的降解，該過程屬于“事件驅動”性反應。研究表明很低劑量的泛素化就可以誘導靶標蛋白的降解。2、靶向以往不可成藥靶點：小分子藥物發揮作用需要與靶標蛋白長時間高強度結合，而PROTAC只要有配體能夠結合即可發揮作用，因此可以作用于一些小分子無法結合的靶點。3、克服耐藥性：小分子抑制劑和抗體耐藥性的產生多數是因為靶標蛋白的突變使得藥物無法作用于原來的表位，而PROTAC是直接將靶標蛋白進行降解，因此在一定程度上能夠避免由于點突變產生的耐藥性。4、應用范圍廣：PROTAC理論上可以降解細胞內所有種類的蛋白，針對腫瘤以外的疾病領域（如神經、免疫、感染等），也具有較大的開發潛力。分子膠：分子膠是一類誘導接近的小分子，可以誘導泛素連接酶E3與POI之間的相互作用，從而達到誘導靶蛋白泛素化降解的目的。分子膠可以調節各種生物過程，如轉錄、染色質調節、蛋白質折疊、定位和降解。相對于PROTACs來說，分子膠的分子量較小、化學結構簡單、細胞滲透性高，因此具備更好的成藥性和口服生物利用度。

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全球DAC管線

目前全球DAC領域共有19條管線，其中2條管線進入臨床階段（Orum開發的ORM-5029和ORM-6151），其他均為臨床前。中國企業康樸生物、分迪藥業、石藥集團、免疫功坊、菲鵬制藥等均在該領域進行布局。

雖DAC領域管線不多，但是布局玩家不少。基因泰克、默克、樂高化工、Silverback、biotheryx、財團法人生物技術開發中心、Angiex，嘉興優博生物，宜聯生物均有DAC專利。其中基因泰克是該領域研究最早研究最多的公司，第一篇DAC專利誕生于2017年，這一年也是PROTAC技術成熟躍進的一年，可見其技術沉淀與高瞻遠矚（第一篇DAC領域的Paper出現在2020年，也是基因泰克發表，比專利晚了3年）。