多肽類藥物體外ADME研究一站式產品解決方案
多肽是由多個氨基酸通過肽鍵連接而形成的一類化合物，通常由10~100個氨基酸分子組成，其連接方式與蛋白質相同，相對分子量低于10 kDa，因其具有廣泛的生理調節作用、顯著的活性、高選擇性和低毒性等特點，已成為藥物研發的熱點之一，目前已廣泛應用于腫瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的預防、治療和診斷，具有廣闊的開發前景。然而，多肽藥物也有不可忽視的缺點，其化學與生理穩定性都較差，容易受到體內蛋白水解酶的降解，給多肽藥物的研發帶來了很多挑戰。本文將從多肽類藥物的藥代動力學層面進行淺析，了解多肽類藥物體外ADME研究策略，確定多肽類藥物基礎體外研究模型，助力多肽類藥物早期研發！
多肽類藥物簡介
1922年“治療性胰島素”問世，揭開了多肽類藥物的研發熱潮。“α-氨基酸”脫水縮合的產物稱為“肽”，通常將由2~20個氨基酸組成的肽稱為寡肽；20~50個氨基酸組成的肽稱為多肽。多肽的連接方式與蛋白質間相同，但FDA將蛋白質定義為“具有明確序列且大小大于40個氨基酸的聚合物”。因此，小于蛋白質定義的多肽氨基酸聚合物仍可按照小分子藥物進行監管。大多數多肽以細胞外分子為靶點。細胞外分子靶點主要是G蛋白偶聯受體（Gprotein-coupledreceptor，GPCR）。GPCR家族是最大的受體家族，已經確定的家族成員大約有800~1000個。GPCR在現代藥物開發中占據極其重要的地位，現代藥物約50%都是以GPCR為靶點。這些GPCR的共同特點是都有七個跨膜結構域。GPCR信號一般是通過細胞外的配體與這些GPCR相互作用，引起GPCR的構象變化，通過激活三聯體G蛋白調控GPCR下游的各種信號路經。GPCR家族中的一些受體在特定組織細胞內異常表達，調控人體正常的或者異常的生理功能，是藥物開發的潛在對象。一些GPCR的配體是小分子多肽，對這些多肽的改造和修飾成為多肽藥物開發的最主要方向之一。而少于10%的是以細胞內（intracellular）分子為靶點。多肽藥物主要來源于內源性多肽或其它外源性多肽。前者為人體固有的內生性多肽，如腦啡肽、胸腺肽、胰臟多肽等；后者如蛇毒、唾液酸、蜂毒、蛙毒、蝎毒、水蛭素、竽螺毒素衍生物和蒼蠅分泌的殺菌肽等。隨著新藥研發的不斷深入，多肽藥物的開發已經發展到疾病防治的各個領域如抗腫瘤多肽、抗病毒多肽、多肽疫苗、細胞因子模擬肽、抗菌活性肽、診斷用多肽、減肥用多肽等。
多肽藥物易于合成改造和優化結構，能很快確定其藥用價值。多肽藥物同大分子蛋白質相比，因其化學合成技術相對成熟，所以成本更低；同小分子藥物相比，具有用量少、選擇性強、特異性好、作用效果好及副作用小等特點。以下為三種藥物的優、缺點對比總結表[2]。
目前多肽藥物的開發已經發展到疾病防治的各個領域，因此，了解多肽的藥代動力學對于多肽類藥物開發具有重要意義。
多肽藥物體外藥代動力學特點
由前文可知多肽、小分子及大分子間均有不同的藥代動力學特性，因此在設計多肽藥物時，對其藥代動力學（PK）和藥效學（PD）進行研究至關重要�？诜o藥由于其給藥途徑簡單、方便且易于患者接受，往往是多數藥物設計時的首要選擇。但多肽類藥物的口服給藥存在以下限制：①胃腸道降解；②相對分子量大，胃腸粘膜的穿透性差；③形成多聚體；④肝臟的首過代謝作用。一般多肽藥物的口服吸收率都小于2%，生物利用度極低，使得口服給藥成為生物技術藥物難度最大的給藥途徑。目前多肽藥物常用的給藥途徑包括注射、鼻黏膜、肺部、直腸、口腔粘膜及皮膚等系統。而多肽藥物的吸收方式主要為液體的對流、被動擴散和受體介導的主動轉運三種。除寡肽外，多肽的分子量較小分子量明顯較大，通常大于1000 Da，且極性更大，其被動擴散速率相對較慢；而分子量在5000~12000 Da的多肽則通過淋巴系統進行轉運和吸收。多肽類藥物在體內代謝穩定性差，一般會產生首過效應，且表觀分布容積小，其主要隨血液循環分布到血漿、肺、肝、胰腺、腎和皮膚等組織器官中。藥物的吸收會直接影響其在體內的分布情況。多肽藥物的吸收與其分子量有極大關系，藥物可從血液被動運輸轉運至淋巴液，因此血藥濃度一般高于淋巴液中的濃度[3]。同時，由于肽類較高的氫鍵結合力和較低的親脂性，多數的多肽都具有較低的膜滲透性，往往被限制在胞外空間。此外，人血清蛋白（Human Serum Albumin，HSA）與多肽的結合能力強，生理濃度高，是心血管系統最豐富的轉運蛋白，可作為內源化合物或外源性藥物的載體，其對多肽分布的影響也較大[4]。多肽藥物主要通過蛋白酶降解、細胞內吞及靶點介導的藥物消除等三種主要方式進行代謝[5]。蛋白酶廣泛存在于肝、腎、胃、腸、肺、血液、內皮、皮膚組織及其它組織和器官中，可進一步分為內肽酶和外肽酶兩類。多肽的水解通常由內向外展開，先由內肽酶將多肽水解成寡肽，而后由外肽酶進一步降解。其中，某些多肽類藥物的代謝產物也可由CYP450酶分解代謝。而針對相對分子量較大的肽可內吞進入細胞后被溶酶體降解，分子量<500 Da的肽被內吞進細胞后通過內體-溶酶體途徑消除。最后則是多肽類藥物通過特異性地抗原/靶點結合，通過內化作用進行藥物代謝消除。
多肽的分子量一般小于10 kDa，而小于50 kDa的分子均可通過腎臟進行濾過清除，腎小球空隙約為8nm。通常，多肽分子越小，腎清除率越大。對于多肽而言，通過胞吞和溶酶體降解清除，水解成小肽和氨基酸；而分子量較小的多肽會通過外肽酶水解成氨基酸，再特異性被重新吸收進入機體；也可先斷裂為小肽，再轉運至胞內被水解。因此，綜上所述，多肽藥物具有不同于其它藥物的ADME特性，對于其藥物早期研發階段應該選擇合適的體外代謝模型，更有助于早期藥物開發研究。
多肽藥物體外ADME研究模型
多肽藥物具有靶點豐富、生物活性高、特異性強及副作用小等優點，但其同樣存在化學、生理穩定性差，易受到蛋白水解酶降低，造成口服吸收困難、代謝快及半衰期短等不可忽視的問題。因此，合理的體外藥代動力學研究有利于優化多肽藥物的結構、評估合適的代謝途徑和確定與人體內最接近的種屬，為多肽藥物的設計、開發提供重要指導。常見的多肽藥物體外ADME研究模型如下：
IPHASE體外ADME研究“一站式”產品解決方案
因此，IPHASE作為體外研究生物試劑引領者，緊隨藥物開發前沿，針對多肽藥物體外ADME研究方向，研發了多種類、多層次、多領域的體外生物試劑，助力多肽藥物開發研究！
注：具體產品種屬及規格以現有庫存為主。IPHASE/匯智和源憑借多年的研發經驗，推出了多領域、多種類的高端科研試劑，為藥物早期研發提供篩選工具，為生命科學領域的探索提供新材料、新方法和新手段，為食品、藥品、化學品等的遺傳毒性研究提供便捷產品，望廣大科研工作者來電咨詢，咨詢熱線400-127-6686。參考文獻：[1] 藥明康德，《藥物代謝與動力學：前沿、策略與應用實例》。[2] La Manna S, Di Natale C, Florio D, et al. Peptides as therapeutic agents for inflammatory-related diseases[J]. International journal of molecular sciences, 2018, 19(9): 2714.[3] Lagoutte R, Patouret R, Winssinger N. Covalent inhibitors: an opportunity for rational target selectivity[J]. Current opinion in chemical biology, 2017, 39: 54-63.[4] Tiwari N. Characterization of antigen processing and presentation by peptide-linked MHC class I molecules[D]. , 2005.[5] Datta-Mannan A. Mechanisms influencing the pharmacokinetics and disposition of monoclonal antibodies and peptides[J]. Drug Metabolism and Disposition, 2019, 47(10): 1100-1110.
匯智和源，致力于為創新藥研發企業及生命科學研究機構提供高品質的生物試劑，IPHASE為公司核心品牌，品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research”。
多肽類藥物簡介
| 多肽 | 小分子 | 大分子 | |
| 優點 |
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| 缺點 |
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目前多肽藥物的開發已經發展到疾病防治的各個領域，因此，了解多肽的藥代動力學對于多肽類藥物開發具有重要意義。
多肽藥物體外藥代動力學特點
由前文可知多肽、小分子及大分子間均有不同的藥代動力學特性，因此在設計多肽藥物時，對其藥代動力學（PK）和藥效學（PD）進行研究至關重要�？诜o藥由于其給藥途徑簡單、方便且易于患者接受，往往是多數藥物設計時的首要選擇。但多肽類藥物的口服給藥存在以下限制：①胃腸道降解；②相對分子量大，胃腸粘膜的穿透性差；③形成多聚體；④肝臟的首過代謝作用。一般多肽藥物的口服吸收率都小于2%，生物利用度極低，使得口服給藥成為生物技術藥物難度最大的給藥途徑。目前多肽藥物常用的給藥途徑包括注射、鼻黏膜、肺部、直腸、口腔粘膜及皮膚等系統。而多肽藥物的吸收方式主要為液體的對流、被動擴散和受體介導的主動轉運三種。除寡肽外，多肽的分子量較小分子量明顯較大，通常大于1000 Da，且極性更大，其被動擴散速率相對較慢；而分子量在5000~12000 Da的多肽則通過淋巴系統進行轉運和吸收。多肽類藥物在體內代謝穩定性差，一般會產生首過效應，且表觀分布容積小，其主要隨血液循環分布到血漿、肺、肝、胰腺、腎和皮膚等組織器官中。藥物的吸收會直接影響其在體內的分布情況。多肽藥物的吸收與其分子量有極大關系，藥物可從血液被動運輸轉運至淋巴液，因此血藥濃度一般高于淋巴液中的濃度[3]。同時，由于肽類較高的氫鍵結合力和較低的親脂性，多數的多肽都具有較低的膜滲透性，往往被限制在胞外空間。此外，人血清蛋白（Human Serum Albumin，HSA）與多肽的結合能力強，生理濃度高，是心血管系統最豐富的轉運蛋白，可作為內源化合物或外源性藥物的載體，其對多肽分布的影響也較大[4]。多肽藥物主要通過蛋白酶降解、細胞內吞及靶點介導的藥物消除等三種主要方式進行代謝[5]。蛋白酶廣泛存在于肝、腎、胃、腸、肺、血液、內皮、皮膚組織及其它組織和器官中，可進一步分為內肽酶和外肽酶兩類。多肽的水解通常由內向外展開，先由內肽酶將多肽水解成寡肽，而后由外肽酶進一步降解。其中，某些多肽類藥物的代謝產物也可由CYP450酶分解代謝。而針對相對分子量較大的肽可內吞進入細胞后被溶酶體降解，分子量<500 Da的肽被內吞進細胞后通過內體-溶酶體途徑消除。最后則是多肽類藥物通過特異性地抗原/靶點結合，通過內化作用進行藥物代謝消除。
多肽的分子量一般小于10 kDa，而小于50 kDa的分子均可通過腎臟進行濾過清除，腎小球空隙約為8nm。通常，多肽分子越小，腎清除率越大。對于多肽而言，通過胞吞和溶酶體降解清除，水解成小肽和氨基酸；而分子量較小的多肽會通過外肽酶水解成氨基酸，再特異性被重新吸收進入機體；也可先斷裂為小肽，再轉運至胞內被水解。因此，綜上所述，多肽藥物具有不同于其它藥物的ADME特性，對于其藥物早期研發階段應該選擇合適的體外代謝模型，更有助于早期藥物開發研究。
多肽藥物體外ADME研究模型
多肽藥物具有靶點豐富、生物活性高、特異性強及副作用小等優點，但其同樣存在化學、生理穩定性差，易受到蛋白水解酶降低，造成口服吸收困難、代謝快及半衰期短等不可忽視的問題。因此，合理的體外藥代動力學研究有利于優化多肽藥物的結構、評估合適的代謝途徑和確定與人體內最接近的種屬，為多肽藥物的設計、開發提供重要指導。常見的多肽藥物體外ADME研究模型如下：
IPHASE體外ADME研究“一站式”產品解決方案
因此，IPHASE作為體外研究生物試劑引領者，緊隨藥物開發前沿，針對多肽藥物體外ADME研究方向，研發了多種類、多層次、多領域的體外生物試劑，助力多肽藥物開發研究！
| 產品類別 | 組分分類 | 名稱 |
| 亞細胞組分試劑 | 肝/腸/腎 微粒體 |
人/猴/犬/兔/大鼠/小鼠/地鼠/貓/小型豬 微粒體 |
| 肝/腸/腎 勻漿液 | 人/猴/犬/大鼠/小鼠 勻漿液 | |
| 肝S9/ 酸化肝S9 |
人/猴/犬/大鼠/小鼠/小型豬 S9 | |
| 肝胞質液 | 人/猴/犬/大鼠/小鼠/小型豬 胞質液 | |
| 腸/腎S9 | 人/猴/犬/大鼠/小鼠/小型豬 S9 | |
| 溶酶體 | 人/猴/犬/大鼠/小鼠 溶酶體 | |
| 酸化肝勻漿液 | 人/猴/犬/大鼠/小鼠 酸化肝勻漿液 | |
| 原代肝細胞產品 | / | 人/猴/犬/大鼠/小鼠/小型豬 懸浮/貼壁 原代肝細胞 |
| 轉運體產品 | ABC 家族轉運體 | 人類BCRP/BSEP/MDR1/MRP1/MRP2/MRP3/MRP4/MRP8 ABC轉運體 |
| SLC 家族轉運體 | 人類 OATP1B1/OAT1/OAT3/OCT2/ OATP1B3/OATP2B1/OCT1/NTCP/MATE1/MATE2K/OATP1A2 SLC轉運體細胞 |
|
| 重組酶產品 | CYP | 人CYP 1A2+/2A6+/2B6+/2C8+/2C9+/2C19+/2D6+/2E1+/3A4+/1A1+/3A5+ 還原重組酶 |
| UGT | 人UGT 1A1/1A3/1A4/1A6/1A7/1A8/1A9/1A10/2B7/2B15/2B17 重組酶 | |
| 血漿相關產品 | 血漿蛋白結合試劑 | 人/猴/犬/大鼠/小鼠血漿蛋白結合試劑 |
| 平衡透析裝置 | 血漿蛋白結合試驗平衡透析裝置 | |
| 平衡透析膜 | ||
| 血漿穩定性試驗產品 | 人/猴/犬/大鼠/小鼠 空白血漿（穩定性專用）/全血 | |
| 空白生物基質 | 血液類 | 人/猴/犬/大鼠/小鼠 血漿 |
| 人/猴/犬/大鼠/小鼠 全血 |
注：具體產品種屬及規格以現有庫存為主。IPHASE/匯智和源憑借多年的研發經驗，推出了多領域、多種類的高端科研試劑，為藥物早期研發提供篩選工具，為生命科學領域的探索提供新材料、新方法和新手段，為食品、藥品、化學品等的遺傳毒性研究提供便捷產品，望廣大科研工作者來電咨詢，咨詢熱線400-127-6686。參考文獻：[1] 藥明康德，《藥物代謝與動力學：前沿、策略與應用實例》。[2] La Manna S, Di Natale C, Florio D, et al. Peptides as therapeutic agents for inflammatory-related diseases[J]. International journal of molecular sciences, 2018, 19(9): 2714.[3] Lagoutte R, Patouret R, Winssinger N. Covalent inhibitors: an opportunity for rational target selectivity[J]. Current opinion in chemical biology, 2017, 39: 54-63.[4] Tiwari N. Characterization of antigen processing and presentation by peptide-linked MHC class I molecules[D]. , 2005.[5] Datta-Mannan A. Mechanisms influencing the pharmacokinetics and disposition of monoclonal antibodies and peptides[J]. Drug Metabolism and Disposition, 2019, 47(10): 1100-1110.
匯智和源，致力于為創新藥研發企業及生命科學研究機構提供高品質的生物試劑，IPHASE為公司核心品牌，品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research”。
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