肝細(xì)胞癌(HCC)是臨床常見的惡性腫瘤，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其治療手段也有限。目前肝癌的系統(tǒng)治療可分為多激酶抑制劑和免疫治療兩大類，然而，由于激酶抑制劑的不良反應(yīng)和免疫治療的低應(yīng)答率，迫切需要開發(fā)更有效的肝癌治療方法。

肝臟是人體的主要代謝器官，而3-氧酸輔酶a轉(zhuǎn)移酶1 (OXCT1)作為酮解的關(guān)鍵酶，在成人肝細(xì)胞中表達(dá)不足。據(jù)之前的研究發(fā)現(xiàn)，OXCT1在肝癌細(xì)胞中高表達(dá)，促進(jìn)其在營養(yǎng)受限條件下的存活。此外，程序性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(programmed tumor-associated macrophages,TAM) 在HCC腫瘤微環(huán)境中的發(fā)育對腫瘤的發(fā)生和生長均具有重要意義。然而，OXCT1在腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)中的表達(dá)模式以及OXCT1在TAMs中的功能仍不清楚。
 

廣東省人民醫(yī)院廉哲雄教授及高平教授團(tuán)隊于2024年5月15日在Journal of Hepatology（IF：26.8）上發(fā)表了題為“Targeting OXCT1-mediated ketone metabolism reprograms macrophages to promote antitumor immunity via CD8+ T cells in hepatocellular carcinoma”的研究成果。

該研究通過mIHC多色病理分析發(fā)現(xiàn)抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中OXCT1異常表達(dá)，可通過琥珀酸-H3K4me3-Arg1軸減少CD8+ T細(xì)胞的耗竭，從而抑制肝癌進(jìn)程。佰諾全景為本項研究提供了全景病理檢測試劑盒PPD520和PPD690  (Cat# 0004100100)。

通過研究機(jī)制發(fā)現(xiàn)，OXCT1高表達(dá)誘導(dǎo)TAMs中酮體代謝的副產(chǎn)物琥珀酸的積累，通過增加Arg1啟動子中H3K4三甲基化（H3K4me3）水平促進(jìn)Arg1轉(zhuǎn)錄。此外，Pimozide（匹莫扎特）作為OXCT1的抑制劑，抑制Arg1的表達(dá)以及TAM向腫瘤表型的極化，導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞耗竭減少，腫瘤生長減慢，而且巨噬細(xì)胞中OXCT1的高表達(dá)與HCC患者的低生存率呈正相關(guān)。據(jù)研究結(jié)果表明OXCT1在表觀上抑制抗腫瘤免疫，提示在TAMs中抑制OXCT1活性是治療肝癌的潛在新靶點。
 

為了驗證上述結(jié)果，探索OXCT1在小鼠HCC中TAMs中的表達(dá)水平，再構(gòu)建巨噬細(xì)胞特異性缺失OXCT1的小鼠模型。這些結(jié)果表明，敲除TAMs中的OXCT1可促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞的增殖，這意味著巨噬細(xì)胞OXCT1通過調(diào)節(jié)CD8+ T細(xì)胞促進(jìn)HCC進(jìn)展，并且流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實了這些結(jié)論。
 

綜合全文，此研究強調(diào)了OXCT1在TAMs介導(dǎo)的免疫抑制及其對HCC進(jìn)展的影響中的關(guān)鍵作用。通過闡明TAMs介導(dǎo)的免疫逃避的分子機(jī)制和抑制OXCT1在TAMs中的潛在治療益處，該研究為開發(fā)增強抗腫瘤免疫反應(yīng)和改善HCC治療結(jié)果的新策略提供了有價值的見解。

參考文獻(xiàn)：
Zhe-Xiong Lian, Ping Gao, Chu-Xu Zhu, et al. Targeting OXCT1-mediated ketone metabolism reprograms macrophages to promote antitumor immunity via CD8+ T cells in hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2024 May 15:S0168-8278 (24) 00342-8.