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兒童和成人實體瘤共有微小差異甲基化區域(mDMR)的全面分析

瀏覽次數:814 發布日期:2024-8-13  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負
癌癥是美國1~14歲兒童第二大常見死因,每年約有11000例新發病例和1200例死亡病例。與成人癌癥相比,兒童腫瘤通常突變負荷較低。然而兒童腫瘤的表觀基因組發生顯著變化,尤其具有廣泛的DNA甲基化變化。兒童腫瘤的罕見性對開發用于診斷、預后或治療監測的癌癥特異性生物標志物帶來了重大挑戰。
 
美國南加州大學Keck醫學院轉化基因組系Bodour Salhia團隊研究了各種不同兒童腫瘤的共有DNA甲基化譜的潛力。研究在11種不同兒童癌癥類型的31個復發性兒童腫瘤組織、13個鄰近正常組織和20個血漿游離細胞(cell-free,cf)DNA樣本上進行全基因組重亞硫酸鹽測序(WGBS),定義了多種癌癥類型樣本間差異甲基化的最小焦點區域,稱之為微小差異甲基化區域(minimally differentially methylated regions,mDMRs)。從公開數據庫獲取的 506 個兒童癌癥樣本和 5691 個成人癌癥樣本中也觀察到這些甲基化變化,使用靶向雜交探針捕獲法分析的44個兒童癌癥樣本中同樣觀察到這些甲基化變化。本研究最后表明了這些甲基化變化可在cfDNA中檢測到,并可能作為早期檢測或微小殘留疾病的潛在cfDNA甲基化生物標志物。相關研究成果于2024年6月1日以“A comprehensive analysis of minimally differentially methylated regions common to pediatric and adult solid tumors”為題發表在《npj Precision Oncology》(IF 6.8)期刊上。

 

研究思路設計
測序分析:對兒童癌癥進行WGBS測序分析(包括來自27名個體的31個腫瘤組織、13個正常組織和20個cfDNA樣本,涵蓋11種不同的兒童癌癥亞型)
數據整合:通過不同腫瘤類型的數據整合,鑒定在多種癌癥類型中樣本數量最多的微小差異甲基化區域(mDMRs)。
下游驗證:
(1)mDMRs 在TARGET公開數據庫中的506個兒童癌癥樣本中(涵蓋4種癌癥類型)、
TCGA數據中的5691個成人癌癥樣本(涵蓋14種癌癥類型)、Capper等人的幾種中樞神經系統腫瘤類型中均觀察到。
(2)使用靶向雜交探針捕獲檢測法在一組獨立的44個兒童癌癥組織樣本中進行進一步驗證(來自6種腫瘤類型)。

結果圖形
(1)分析兒童癌癥的差異DNA甲基化模式

 
圖1:兒童癌癥中差異DNA甲基化模式分析
 
a) 31個腫瘤樣本中183個高度變化的差異化甲基化區域(DMRs)的beta值分層聚類。行注釋條表示診斷結果;列注釋條表示通過k均值聚類確定的DMRs聚類。
b) 基于183個最高變化DMRs樣本進行均勻流形近似投影(UMAP)分析,如c所示。
c) 506個TARGET項目樣本中166個區域和17個POETIC項目樣本中183個區域的beta值熱圖(A中的17個區域由于450K芯片限制而被排除)。
d) 根據診斷和來源,對C中的區域進行TARGET和POETIC樣本UMAP分析。
e) 分析TARGET和POETIC樣本來源。
 
(2)不同腫瘤類型共有的DNA甲基化變化

 
圖2:WGBS分析揭示兒童癌癥的共有DNA甲基化panel。
 
a) 不同數量樣本(x軸)中重疊mDMRs的數量(y軸)。根據方向性,淺藍色代表低甲基化區域,紅色代表高甲基化區域。紅色的虛線垂直線表示樣本數量的截斷點(22或更多樣本,即70%腫瘤樣本),由此產生402個低甲基化和503個高甲基化mDMRs。
b) 低甲基化和高甲基化mDMRs的平均beta值箱線圖。
c) 根據所有POETIC樣本中所有低甲基化mDMR區域的beta值熱圖。
d) 基于所有POETIC樣本中所有低甲基化mDMR區域的beta值UMAP分析。
e) 根據所有POETIC樣本中所有高甲基化mDMR區域的beta值熱圖。
f) 基于所有POETIC樣本中所有高甲基化mDMR區域的beta值UMAP。
g) 使用mDMRs構建的隨機森林分類器模型的接收者操作特征(ROC)曲線。

 
圖3:TARGET和ENCODE數據集中的mDMR。
 
方框圖顯示了TARGET數據中MRT、NBL OS和WT腫瘤樣本中高甲基化(左)和低甲基化(右)mDMR的每個樣本平均β值分布。每個點代表一個樣本,中位數β和四分位數間距由方框圖表示。
POETIC中的正常組織和ENCODE中的正常組織作為對照;所有比較均具有統計學意義(Wilcox p值≤0.0001),與POETIC樣本中觀察到的方向性一致。

(3)兒童癌癥的mDMR也可用于檢測成人癌癥

 

圖4:TCGA數據庫中多種成人癌癥中檢測到的mDMRs分析

 
a) WGBS來源的905個兒童癌癥mDMRs中的422個(由于450K芯片限制,只使用422個子集)訓練的隨機森林模型,基于TCGA的450K DNA甲基化數據繪制的ROC曲線。
b) a中的AUC值圖形,并以誤差線的形式表示了95%置信區間(CI)。
c) 所有14種成人癌癥類型中,高甲基化(上半部分)和低甲基化(下半部分)mDMRs的每樣本腫瘤和正常組織的平均beta值箱線圖。

 
 
圖5:匹配的血漿和組織樣本之間重疊的DMR。
a. cfDNA的總DMR。
b. cfDNA中檢測到的DMRs與患者匹配的腫瘤組織樣本中檢測到的DMRs重疊的百分比。
c. 患者匹配的組織和cfDNA之間相交DMRs的差異甲基化的相關性圖。
 
(5)泛兒童癌癥(pan-pediatric)中共同存在且可檢測的mDMRs,且這些mDMRs可以在cfDNA中被檢測到

 
圖6:兒童癌癥樣本血漿mDMR的cfDNA甲基化分析。
 
a-b.  腫瘤樣本中鑒定的402個低甲基化和503個高甲基化mDMR的cfDNA平均β值。代表了所有健康和癌癥血漿樣本的所有區域。
 

圖 7:在獨立的兒科癌癥組織隊列中對低甲基化 mDMR 進行靶向甲基化分析。
 
(6)在神經母細胞瘤(兒童常見實體瘤)樣本中發現了廣泛的特異性低甲基化區域,稱為“DNA甲基化荒漠”

 
圖8:通過全基因組亞硫酸鹽測序(WGBS)技術揭示了神經母細胞瘤中兩種顯著的甲基化模式:DNA甲基化荒漠和經典的部分甲基化域(PMDs)
 
(7)WGBS在腫瘤組織gDNA中的拷貝數預估

 

圖9: WGBS在小兒癌癥組織中的拷貝數評估。
 
(8)cfDNA中CNV檢測的靈敏度低于cfDNA甲基化

 

圖10:cfDNA中CNVs的檢測。
 
最終研究結果揭示了兒童腫瘤和成人腫瘤中的甲基化變化在cfDNA中可檢測到,并可能作為潛在的cfDNA甲基化生物標志物。

兒童癌癥DNA甲基化panel的鑒定可能為早期檢測、治療反應或微小殘留疾病(MRD)的cfDNA甲基化液體活檢提供基礎。本研究揭示的甲基化模式既具有科學價值,也具有臨床價值,旨在將這些分子見解轉化為兒童和成人癌癥的實際進展。

參考文獻:
Buckley DN, Tew BY, Gooden C, Salhia B. A comprehensive analysis of minimally differentially methylated regions common to pediatric and adult solid tumors. NPJ Precis Oncol. 2024 Jun 1;8(1):125. pii: 10.1038/s41698-024-00590-1. doi: 10.1038/s41698-024-00590-1. PubMed PMID: 38824198.
發布者:深圳市易基因科技有限公司
聯系電話:0755-28317900
E-mail:wuhuanhuan@e-gene.cn

標簽: DNA甲基化
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