乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致女性死亡率最高的癌癥類型，發(fā)病率逐年上升。盡管已有多種治療方法，但相關(guān)治療和預(yù)后改善仍面臨巨大挑戰(zhàn)，如亞型三陰性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer，TNBC），因缺乏明確的治療靶點(diǎn)而較難治療，且預(yù)后極差，被稱為“乳腺癌之王”。乳腺癌具有分子異質(zhì)性，即不同的亞型對(duì)治療各不相同，因此，乳腺癌療法需要尋求新的治療策略和新的治療靶點(diǎn)。

 

已有研究表明，F(xiàn)lap核酸內(nèi)切酶1（Flap Endonuclease 1，F(xiàn)EN1）參與DNA的損傷修復(fù)和復(fù)制，有效維持基因組穩(wěn)定性。然而，F(xiàn)EN1的過表達(dá)會(huì)引起基因組突變，與多種癌癥的發(fā)展和治療耐受性相關(guān)，暗示了FEN1有可能成為新的治療靶點(diǎn)。基于此，德國(guó)埃爾朗根大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)采用FEN1抑制劑（FEN1-IN-4）聯(lián)合電離輻射（Ionizing Radiation，IR），對(duì)乳腺癌細(xì)胞給藥實(shí)驗(yàn)，評(píng)估FEN1抑制劑（FEN1-IN-4）作為乳腺癌新型靶向治療方法的有效性。研究成果以“FEN1 Inhibition as a Potential Novel Targeted Therapy against Breast Cancer and the Prognostic Relevance of FEN1”為題于2024年2月發(fā)表在《International Journal of Molecular Sciences》上。

本研究采用德國(guó)innoME公司的zenCELL owl活細(xì)胞動(dòng)態(tài)成像及分析系統(tǒng)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)乳腺癌細(xì)胞系（T-47D、MCF7、BT-474、SK-BR-3、BT-20、MDA-MB-468、MDA-MB-231、BT-549，其中，MDA-MB-468、MDA-MB-231、BT-549為TNBC細(xì)胞系）、非惡性乳腺上皮細(xì)胞（MCF 10A）和健康皮膚成纖維細(xì)胞（SBLF-9）在FEN1-IN-4、IR單獨(dú)或聯(lián)合給藥下的變化過程，獲取相應(yīng)的圖片、生長(zhǎng)曲線等數(shù)據(jù)結(jié)果，并據(jù)此計(jì)算倍增時(shí)間（圖A）。

圖1 FEN1-IN-4、IR 單獨(dú)和兩者聯(lián)合給藥的zenCELL Owl監(jiān)測(cè)結(jié)果
（A）不同細(xì)胞系的生長(zhǎng)曲線，并據(jù)此計(jì)算的倍增時(shí)間
（B）MDA-MB-468的代表性圖片：FEN1-IN-4、IR單獨(dú)和聯(lián)合給藥后的后72 h、96 h、120 h和148 h 細(xì)胞生長(zhǎng)圖片

zenCELL Owl的監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，不同處理后的細(xì)胞生長(zhǎng)曲線明顯不同，也反映在相應(yīng)增加的倍增時(shí)間上。IR或FEN1-IN-4單獨(dú)給藥T-47D、MCF7、MDA-MB-468 和BT-20細(xì)胞系的生長(zhǎng)曲線具有相似的延緩作用，聯(lián)合給藥下，這種延緩效果更為顯著。類似的，相比于單獨(dú)使用IR，聯(lián)合給藥下有4種細(xì)胞系的倍增時(shí)間顯著增加， MCF 10A增加了56小時(shí)、BT-20增加了37小時(shí)、MCF7增加了33小時(shí)、T-47D增加了22小時(shí)。IR可減緩BT-474和MDA-MB-231的增殖速率。成纖維細(xì)胞顯示出多樣化的生長(zhǎng)模式，所有給藥條件下尤其是包含F(xiàn)EN1-IN-4時(shí)，倍增時(shí)間增加最為明顯。

此外，研究者還結(jié)合了免疫熒光顯微鏡、克隆形成實(shí)驗(yàn)、流式細(xì)胞術(shù)等技術(shù)綜合評(píng)估FEN1-IN-4和IR對(duì)細(xì)胞的影響。結(jié)果表明，F(xiàn)EN1-IN-4和IR的單獨(dú)或聯(lián)合給藥對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)曲線和倍增時(shí)間有顯著影響。相對(duì)于單獨(dú)給藥，聯(lián)合給藥對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用更為明顯，引起倍增時(shí)間顯著延長(zhǎng)。這表明FEN1可能是乳腺癌治療的一個(gè)新生物標(biāo)志物，F(xiàn)EN1-IN-4則是一種具有潛力的新型靶向治療藥物，為乳腺癌的靶向治療提供了新的策略。

德國(guó)InnoME公司自主研發(fā)和生產(chǎn)的zenCELL owl活細(xì)胞動(dòng)態(tài)成像及分析系統(tǒng)，基于非標(biāo)記、非侵入方法，原位記錄細(xì)胞實(shí)時(shí)生長(zhǎng)和定量的分析數(shù)據(jù)。zenCELL owl體積小巧，耐溫耐濕，可在細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)工作；通過24個(gè)顯微成像鏡頭，對(duì)24個(gè)視野進(jìn)行連續(xù)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和圖像獲取。zenCELL owl為用戶提供高質(zhì)量圖像、視頻、統(tǒng)計(jì)學(xué)曲線和定量數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞增殖／增殖抑制、細(xì)胞培養(yǎng)質(zhì)控／培養(yǎng)優(yōu)化、遷移／侵襲等諸多活細(xì)胞動(dòng)態(tài)過程的監(jiān)測(cè)。

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