4D生物打印
Zia Ullah Arif a,1, Muhammad Yasir Khalid a,1, Ali Zolfagharian b, Mahdi Bodaghi c，
a拉合爾管理與技術大學機械工程系，錫亞克特校區，51041巴基斯坦
b迪肯大學工程學院，吉朗，3216，澳大利亞
c諾丁漢特倫特大學科學與技術學院工程系，諾丁漢ng118ns，英國

01 背景研究
4D生物打印是下一代基于增材制造的制造平臺，用于構建復雜的、自適應的、動態的軟硬組織結構以及生物醫學設備。它是通過使用刺激響應材料來實現的，特別是（shape memory polymers）形狀記憶聚合物(SMPs)和水凝膠，它們具有理想的生物力學特性。在過去的幾年中，通過考慮其生物醫學角度，4D打印的研究團隊已經做出了許多努力來開發新型刺激響應聚合物材料。本文綜述了4D生物打印技術的最新概況，包括生物打印材料、生物材料的功能以及不同（tissue engineering and regenerative medicine）組織工程和再生醫學(TERM)應用的重點方法。它包括骨、心臟、神經、軟骨、藥物輸送系統和其他高價值的生物醫學設備。這篇綜述還指出了目前4D生物打印技術的局限性和挑戰，為TERM應用的可預見的進步提供了基礎，這可能有助于它們在臨床環境中的成功應用。

縮寫：
3D，三維；4D，四維；AESO，丙烯化環氧化大豆油；AM，增材制造；Alg，海藻酸鹽；ALP，丙戊酸；AuNRs，金納米棒；BCP，生物工程心臟貼片；BMA，苯甲基丙烯酸甲酯；BM-MSCs，人類骨髓來源的間充質干細胞；BPNSs，黑磷納米片；BSA，牛血清白蛋白；BTE，骨組織工程；CAD，計算機輔助設計；CMCS，羧甲基殼聚糖；CNTs，碳納米管；CT，計算機斷層掃描；CTE，軟骨組織工程；CS，殼聚糖；DDSs，藥物傳遞系統；DIW，直接墨水寫入；DLP，數字光處理；DPEPA，五羥基戊三酸五丙烯酸酯；EBP，基于彈性蛋白肽；ECM，細胞外基質；FDM，熔融沉積建模；FEM，有限元方法；Gel，明膠；GelMA，甲基丙烯酰化明膠；GLY，甘油；GO，氧化石墨烯；GOx，葡萄糖氧化酶；HA，透明質酸；HAP，羥基磷灰石；hECs，人類內皮細胞；hiPSC-CMs，人誘導多能干細胞源心肌細胞；hMSCs，人類間充質干細胞；HPCT，羥丙基殼聚糖；IPNs，互穿聚合物網絡；IJP，噴墨打印；LAAO，左心耳閉塞；MA，甲基化海藻酸鹽；MBG，介孔生物活性玻璃；MCC，微晶纖維素；MWCNT，多壁碳納米管；NAG，N-乙酰葡萄糖胺；NIR，近紅外輻射；NSCs，神經干細胞；MRF，磁流變流體；MHTs，微縮空心管道；MI，心肌梗死；MNCs，磁性納米復合材料；MNPs，磁性納米粒子；MRI，磁共振成像；MSCs，間充質干細胞；MX-HF，MXene摻雜空心纖維；NPs，納米粒子；NTE，神經組織工程；PAA，聚丙烯酸；PAEK，聚芳醚酮；PASP，聚天冬氨酸；PBS，聚丁二酸丁二酯；PCL，聚己內酯；PCL-T，聚己內酯三醇；PCLDA，聚己內酯-丙烯酸酯；PCLMA，聚己內酯甲基丙烯酸酯；PDA，聚多巴胺；PDLLA，聚（d,l-乳酸）；PDMAEMA，聚（2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸甲酯）；PDMS，聚二甲基硅氧烷；PEGDMA，聚乙二醇二甲基丙烯酸酯；PEG，聚乙二醇；PEGDA，聚乙二醇丙烯酸酯；PGDA，聚（十二烷基甘油酸）丙烯酸酯；PGS，聚（丙二醇戊二酸）；PI，光引發劑；PHBV，聚（3-羥基丁酸-3-羥基戊酸酯）；PHDI，聚（己二酸己二酯）；PHIS，聚（組氨酸）；PNIPAM，聚（N-異丙基丙烯酰胺）；PNIPAM-AAc，聚（N-異丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸）；PNVCL，聚（N-乙烯基己內酰胺）；PLA，聚乳酸；PLA-TMC，聚（乳酸-co-三甲基碳酸酯）；PLGA，聚（乳酸-co-聚乙二醇酸）；PLMC，聚（D,L-乳酸-co-三甲基碳酸酯）；PPC，聚（丙烯碳酸酯）；PPF，聚（丙烯丙二酸丙酯）；PtNP，鉑納米粒子；PTMC，聚（三甲基碳酸酯）；PTT，光熱療法；PTU，聚硫脲；PU，聚氨酯；PVA，聚乙烯醇；RQ，研究問題；RS，再生絲；SA，海藻酸鈉；SLA，立體光刻；SLM，選擇性激光熔化；SCMs，形狀變化材料；SMs，智能材料；SMAs，形狀記憶合金；SMPs，形狀記憶聚合物；SMPCs，形狀記憶聚合物復合材料；SMMs，形狀記憶材料；SMMF，形狀變化微纖維；SMMRs，形狀變化微機器人；SLS，選擇性激光燒結；SWOT，優勢、劣勢、機會和威脅；TCP，三鈣磷酸鹽；TE，組織工程；TERM，組織工程和再生醫學；TGFβ-3，轉化生長因子β-3；TSME，三重形狀記憶效應；TRL，技術成熟度水平；UV，紫外線；βCD，β-環糊精。3D生物打印技術采用生物墨功能材料生成復雜的三維細胞負載組織結構，模擬原生組織。

02 什么是4D生物打印
3D生物打印技術采用生物墨水功能材料來生成復雜的3D細胞負載組織結構，模擬天然組織。這種方法可以產生各種用于軟骨、骨和皮膚的人造軟組織[94-96]。生物打印利用三種主要技術:基于擠壓、基于激光、基于噴墨的生物打印[97-99]。然而，4D生物打印的概念意味著3D生物打印結構在外界刺激下的變形[100]。

此外，在打印后，3D打印產品以預定義的方式改變形狀，以實現所需的目標。它可以控制和精確地復制組織[101]。此外，它還有助于部分實現與原生細胞的動態相互作用[102]。4D生物打印和3D生物打印技術的區別如圖1所示。
 

圖1：描述3D/4D打印和3D/4D生物打印之間的差異示意圖

4D生物打印技術與下一代刺激響應材料的結合開發了動態3D打印生物結構[103]。近年來，與智能聚合物4D生物打印相關的發表文章顯著增加，Osouli-Bostanabad等人最近發表的一篇綜述文章從統計上證明了這一點[104]。

以下小節包含用于4D生物打印的重要生物活性智能材料。
2.1. 4D生物打印技術的潛力
4D生物打印技術在不同的生物醫學應用中顯示出非凡的潛力，包括藥物輸送系統(dds)、TE和傷口修復[105-108]。利用生物3D打印技術難以制造中空結構和血管[109]。這個問題可以通過4D生物打印技術來解決，4D生物打印技術可以產生一個平面的生物結構，在外界刺激下折疊成血管[110-112]。同樣，通過4D生物打印，藥物在外部刺激下被遞送到特定部位，控制藥物釋放成為可能[113-115]。圖2描繪了4D生物打印技術的完整路線圖。
 

圖2：通過不同的4D生物打印技術在生物醫學領域逐年發展

2.2. SMs或刺激響應材料分為兩大分支
分支1：形狀變化材料（SCMs）和形狀記憶材料（SMMs）：形狀變化材料（SCMs）在受到環境變化時會改變形狀，并在移除外部刺激后恢復到初始形狀。形狀記憶材料（SMMs）通過編程步驟和形狀記憶效果開發復雜幾何形狀，進一步分為形狀記憶合金（SMA）和形狀記憶聚合物（SMPs）。

分支2：剛度變化材料和相變材料：剛度變化材料：這些材料在外部刺激下會改變其機械剛度。相變材料：這些材料在溫度變化等外部條件下會發生相變，導致材料性能的顯著變化。

SCMs會隨著環境的變化而轉變為新的形狀，在去除外部刺激后，這些材料會恢復其初始形狀[119]。因此，這些材料的變形行為是預先確定的[120]。然而，smm采用編程步驟并使用形狀變形效果來開發復雜幾何形狀的打印部件[121]，這些材料進一步分為形狀記憶合金(sma)和形狀記憶聚合物(SMPs)[122]。

圖3描述了用于4D生物打印的各種SMs，包括scm、sma、SMPs、形狀記憶聚合物復合材料(smpc)、水凝膠和形狀記憶彈性體[123-125]。

4D打印材料描述了五種類型的智能特征:形狀記憶、自組裝、自致動、自感知和自修復[126]。在形狀記憶中，材料轉換成預定的幾何形狀。
 

圖3所示:描述4D打印技術不同方面的示意圖，包括打印技術、刺激類型和潛在材料

03 4D生物打印的功能性研究
預編程有助于材料在3D生物打印后對外部刺激做出變形響應[134]。圖4總結了生物醫學應用對材料的要求。
 

圖4：4D生物打印的材料要求和注意事項

這些材料的變形進一步分為單向、雙向或多方向，如圖5所示。在4D生物打印中，通過觸發外部刺激來精確控制材料的最終形狀，在外部刺激下改變其形狀的材料被稱為刺激響應材料[135]。許多外部刺激可以被采用，包括物理(溫度、超聲、光、磁場、電場)、生物(細胞牽引力、酶和葡萄糖)和化學(pH值、濕度和生物分子)[136]。在接下來的小節中，考慮到生物醫學應用，對不同外部刺激敏感的材料進行了闡述。
 

圖5：描繪4D打印中涉及的形狀變形機制的示意圖（經參考文獻[137]許可改編，版權所有2022，Wiley VCH Gmbh）

3.1. 熱響應材料
熱響應材料通過溫度變化觸發形狀變形。這類材料包括聚(N-乙烯基己內酰胺)(PNVCL)、聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚乙二醇(PEG)、膠原蛋白、明膠(Gel)和某些形狀記憶聚合物(SMPs)。它們在4D打印中應用廣泛，具備出色的可打印性和可加工性。SMPs常用于4D打印因其玻璃化轉變溫度適宜，不會危及細胞活力。合成SMPs和生物聚合物如PNIPAM常用于組織工程和再生醫學（TERM）應用。這些材料的熱響應行為可以用于制造智能閥門、修復創傷性皮膚缺損、智能窗口材料、以及其他生物醫學用途。

3.2. 磁響應材料
磁響應材料包括摻雜磁性或鐵磁性納米顆粒(MNPs)的聚合物，應用于藥物遞送系統(DDS)和組織工程(TE)。這些材料在磁場作用下表現出特定反應，例如瓊脂/PEG基水凝膠與Fe3O4基NPs組合，用于創傷軟組織治療。此外，Fe3O4/PCL/介孔生物活性玻璃(MBG)基支架等磁納米復合材料展示了良好的生物相容性和適用性，可用于TE和智能生物材料的4D打印。

3.3. 電響應材料
電響應材料通過電場變化引發形狀變形，常用導電聚合物如碳納米管(CNTs)和石墨烯。這些材料可用于開發肌肉和神經組織工程(TE)結構。例如，電敏聚吡啶基有機聚合物用于4D打印折紙機器人，展示了良好的打印性能和生物相容性。此外，導電聚合物基水凝膠在生物材料的4D打印中顯示出良好的應用潛力。

3.4. 光響應材料
光響應材料在光刺激下發生形狀或結構變化，包含發色團的聚合物或含光敏納米材料。這些材料用于4D打印，能夠實現結構的彎曲、收縮或體積變換。光響應聚合物在藥物遞送系統(DDS)中應用廣泛，光敏水凝膠在組織工程中展現出潛力。例如，功能化PNIPAM水凝膠和螺苯吡喃組合形成光敏聚合物，用于TE應用。

3.5. 濕響應材料
濕響應材料在潮濕環境中吸收或失去水分，導致膨脹、折疊或扭曲。這些材料廣泛應用于軟機器人和驅動器中。例如，微晶纖維素(MCC)基材料在潮濕環境中表現出彎曲特性，UV輔助直接墨水書寫的3D打印結構在濕度變化下能改變形狀。此外，纖維素、絲素蛋白、聚氨酯(PU)和聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)等材料展示了良好的濕響應特性，適用于生物醫學應用。

3.6. pH響應材料
pH響應材料包含不同的功能化學基團，如吡啶、羧基、磷酸磺酸等。這些材料在環境pH變化時，通過傳遞或獲得質子引發膨脹或收縮，應用于基因傳遞系統、DDS和葡萄糖傳感器。天然生物聚合物如透明質酸(HA)、膠原蛋白、海藻酸鹽(Alg)、殼聚糖(CS)等，以及合成聚合物如聚組氨酸(PHIS)和聚丙烯酸(PAA)，在組織工程和生物醫學領域表現出廣泛應用。

3.7. 生物反應材料
生物反應材料利用生物酶、葡萄糖等生物刺激引發形狀變形。這類材料在TERM相關應用中展示了潛力。例如，由凝血酶和堿性磷酸酶觸發的仿生水凝膠，形成纖維蛋白沉積和鈣化，應用于4D打印。功能化水凝膠可對生物信號產生反應，在結合其他物理或化學反應時，展示出更廣泛的應用前景。

3.8. 多響應材料
多響應材料對多種刺激敏感，能夠在不同條件下表現出化學和構象變化，應用于TERM、DDS和軟機器人技術。例如，對pH和溫度敏感的雙刺激聚合物，用于生物醫學領域的雙響應水凝膠，展示了良好的生物相容性和應用前景。多敏感聚合物材料在組織工程和生物醫學應用中表現出廣泛的應用潛力。

3.9 支架開發
利用4D生物打印技術開發復雜的組織支架，通過改變聚合物材料的形狀和功能來保證細胞應力。多孔結構可生物降解聚合物基支架在生物醫學應用中表現出色。例如，基于AESO的支架在人體溫度下恢復原始形狀，并顯示出良好的細胞增殖和功能分化能力。其他生物聚合物（如木質素和纖維素）在潮濕刺激下也表現出高響應性，用于3D打印支架。

3.10 綜述
4D打印技術在制造復雜組織和支架方面顯示出巨大潛力。通過改變聚合物材料的形狀和功能，4D打印支架在生物醫學應用中表現優異，包括細胞增殖、功能分化和微創手術應用。多種響應材料（熱響應、磁響應、電響應、光響應、濕響應、pH響應、生物反應和多響應材料）在4D打印中被廣泛應用，為組織工程、藥物傳遞和智能材料的發展提供了新的可能性。

04 生物學領域的4D打印
4D生物打印技術利用形狀記憶聚合物（SMPs）和生物聚合物開發出多孔、可生物降解的支架，這些支架在溫度和機械刺激下表現出優異的形狀記憶和生物相容性，有助于復雜組織的再生和修復，并在生物醫學應用中展現出巨大潛力。

4.1. 骨組織工程/再生
小骨骨折和缺損通常可以自我修復，但對于不規則的骨缺損，4D生物打印技術展現出巨大潛力。該技術通過外部刺激改變3D打印支架的形狀，從而更好地適應骨缺損的復雜幾何結構。Wang等人開發了一種通過加入成骨肽和黑磷納米片（BPNSs）構建的光熱敏感β-磷酸三鈣（TCP）和聚乳酸-co-三亞甲基碳酸酯（PLA-TMC）基支架。研究表明，支架在近紅外輻射（NIR）下重新配置形狀，并在大鼠顱骨缺損模型中表現出改善骨再生的能力，其力學特性與原始小梁骨相當。

另一種解決骨移植挑戰的方法是使用膨脹聚合物材料，這些材料可以增加支架孔隙大小，從而為支架內部提供氧氣和營養。Gladman等人將含有丙烯酰胺基質和纖維素原纖維的植物啟發水凝膠復合生物墨水，合成了動態仿生4D打印結構。纖維素原纖維的方向排列使得打印結構在縱向上產生膨脹變形。類似地，Ding等人利用甲基丙烯酸化海藻酸鹽（MA）、甲基丙烯酸化明膠（GelMA）和聚乙二醇（PEGDA）等聚合物，制備了承載細胞的支架，顯示出骨樣組織發育的能力。

4D生物打印的體內響應對于滿足全球醫療需求至關重要。Liu等人采用HA/PCL基SMP制備了多孔支架，并將其用于下頜骨修復。研究結果表明，這些支架在生理溫度下能夠恢復到原來的多孔結構，表現出良好的植入潛力。

Su等人生產了近紅外光響應的可注射水凝膠，用于舌癌的光熱治療（PTT）。這些材料在小鼠原位舌癌模型中表現出完全根除腫瘤的能力，對周圍組織無副作用，有望應用于口腔癌的臨床治療。Wang等人打印的新型MXene中空纖維（MX-HF）支架，由于其光熱轉換能力和溫度響應行為，有助于血管化和皮瓣再生，并顯示出NIR響應的腫脹/收縮行為，促進細胞滲透到支架通道。

小結
4D生物打印技術通過使用智能材料如形狀記憶聚合物（SMPs）和生物聚合物，實現了在骨組織工程和癌癥治療中的廣泛應用。這些支架能夠根據外部刺激改變形狀和功能，展現出優異的力學性能、生物相容性和響應性，具有顯著的臨床應用潛力。通過4D生物打印技術制造的支架不僅能夠更好地適應骨缺損的復雜幾何形狀，還能夠在體內實現動態響應，推動骨再生和組織修復。此外，4D打印材料在癌癥治療中的應用，如光熱治療，也顯示出良好的治療效果和安全性，為未來的臨床應用提供了新的可能性。

4.2. 心臟組織工程
4D生物打印是一種有前途的策略，用于解決與血管化組織相關的挑戰，該技術的多功能性已經通過使用自折疊機制將2d平面幾何形狀轉換為響應外部刺激的3D微尺度空心管(MHTs)的小或大尺寸血管化模型的開發來說明[298]，[299]。這些模型通過應用生物墨水材料，隨著時間的推移改變物理特性，經歷局部重塑與3D生物打印相反，3D生物打印還有助于在mht中實現均勻的細胞分布[301]。如今，smp、光交聯水凝膠和MSCs主要用于通過4D生物打印開發自折疊結構[302]。此外，光交聯水凝膠可以通過水刺激自折疊構建微血管支架[303]，如圖18(a)所示。

同樣，Lai等[304]通過調節取向程度，4d生物打印了GelMA/poly(d,l-乳酸)(PDLLA)-co-TMC-based支架，如圖18(b)所示。制備的微血管支架在生理溫度下加熱后折疊，具有與血管相當的內徑。此外，這些MHTs表現出非凡的生物相容性和細胞增殖能力。

此外，基于擠出的生物打印技術也被用于開發聚合物熔體電寫的雙層MHTs復合材料與光交聯水凝膠[305]。血管模型的3d打印仍處于初級階段。需要解決不同的挑戰，包括對3d打印結構的刺激響應應變的可逆時空控制以及血管系統中的細胞定向。
 

Fig. 18. (a1) 示意圖展示了制備基于GelMA的MHT的步驟；(a2) MHT的形態學特征（轉引自參考文獻[303]，并獲得許可）；(b1) 示意圖展示了用于制造基于GelMA/PDLLA-co-TMC微血管支架的4D打印技術；(b2-b3) 基于GelMA/PDLLA-co-TMC的支架的宏觀照片（轉引自參考文獻[304]，版權所有2020年，材料研究學會）；(c1) 圖示了通過傾斜纖維角度（30度、45度和60度）使用4D打印技術制造BCP的設計，提供更好的曲率和可伸展性；(c2) 4D打印修補片的體內響應（轉引自參考文獻[306]，版權所有2020年，科學進展）。

4.3. 神經組織工程
(NTE)支架可以模擬ECM的結構和組成，以幫助細胞粘附、增殖和增殖分化[309]。此外，3d打印的微溝槽還有助于神經向特定方向生長，因為神經功能依賴于神經纖維的重新連接[310]。Miao等人[174]已經采用NTE方法，通過4D生物打印和使用含有AESO、hMSCs和石墨烯的生物墨水來開發神經引導導管(NGCs)，如圖19(a)所示。基于光敏aeso的聚合物在打印結構中誘導彎曲，而基于石墨烯的NPs通過促進hMSCs向神經細胞分化來增強生物材料的導電性。作者指出，基于AESO的SMP在37°C時恢復了其永久形狀，這一特性被應用于開發智能NGCs，其具有神經移植的多功能特性，包括動態膨脹、化學提示、物理引導和無縫集成。

[313]將神經干細胞(NSCs)分散到pu基水凝膠中，然后加入明膠。結果表明，在生理溫度下，打印的生物制品具有良好的增殖和分化能力。生物可降解水凝膠在斑馬魚模型中的體內反應表明，3d打印產品成功地拯救了斑馬魚的神經損傷。同樣，Apsite等人[311]使用聚甘油癸二酸酯(PGS)- pcl /MA-HA為基礎的雙層墊開發了NGCs。結果表明，打印的軟質NGCs具有良好的生物相容性和降解抗性，如圖19(b)所示。此外，人工神經移植物上培養的神經元細胞(PC-12)也表現出良好的細胞粘附、分化和增殖能力。同樣，Wu等人[314]也通過4D生物打印制造了一種具有自我修復能力的水凝膠，這種水凝膠有可能應用于神經再生。
 

Fig. 19. 基于4D打印的石墨烯納米混合再編程NGC；(a1) 不同鳥類飛行結構的模型；(a2) 實際的4D打印再編程NGC；(a3-a4) 通過“熱機械編程”形態轉變設計的完整NGC管狀結構（轉引自參考文獻[174]，版權所有2018年，WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA，Weinheim）；(b1) 顯示自折疊的PGS-PCL/MA-HA雙層在降解前的宏觀圖像；(b2) 顯示自折疊的PGS-PCL/MA-HA雙層在降解1個月后的宏觀圖像；(b3) PGS-PCL/MA-HA雙層的SEM圖像（轉引自參考文獻[311]，并獲得許可）。

4.4. 軟骨組織工程
4D生物打印技術開發出合適的軟骨組織工程(CTE)支架，用于軟骨組織損傷處的再生位置[315]。3d生物打印技術也被用于開發用于軟骨修復的彎曲氣管植入物[316]。例如，嵌在丙烯酰胺基質中的單列納米纖維素纖維在膨脹時產生縱向變形。復雜的曲率在膨脹過程后被填充[292]。例如，Kim等[317]通過基于光交聯絲素蛋白的水凝膠進行了4d打印氣管植入，如圖20(a)所示。作者采用DLP技術制造了一種載細胞的水凝膠結構，并將其植入家兔體內，以評估其體內反應。結果顯示，兔氣管軟骨再生良好。

考慮到CTE的應用，Betsch等[319]在打印過程中通過對基質的實時重塑來控制膠原纖維的方向，并采用該方法開發人工纖維軟骨。作者設法開發了包含不同層磁性軟骨細胞負載生物墨水的復雜軟骨支架，如圖20(c)所示。一些結構，包括魚鱗和肌腱-骨附著，表現出不同的組成和不同的特征[320]。Kuang等人[318]開發了具有可定制機械特性的4d打印功能梯度聚合物產品。作者報告說，如圖20(b)所示，骨骼周圍的軟肌肉可以通過這些材料打印出來。
 

Fig. 20. (a1) 示意圖展示基于絲素的4D打印水凝膠制備步驟；(a2) 描述通過體外培養實現的形態變形效果的圖示（轉引自參考文獻[317]，版權所有2020年，Elsevier）；(b1-b2) 不同視角顯示混合硬軟肌肉的人工肢體結構設計（轉引自參考文獻[318]，并獲得許可）；(c1) 含磁力重塑生物墨水材料的4D生物打印適配器；(c2) 基于聚合物的4D打印人工軟骨（轉引自參考文獻[319]，版權所有2018年，WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA，Weinheim）。

4.5. 藥物遞送
利用4D生物打印技術，可以精確制備多種藥物遞送系統（DDS），包括片劑、多層DDS、透皮系統、分散膜、真皮皮膚貼片、納米混懸液、直腸和陰道給藥系統。這些系統不僅能夠定制機械強度和形狀，還能通過響應外部信號實現生物分子的傳遞。例如，開發了智能自動繃帶，具備PH敏感傳感器，能根據外部信號和異常病理狀態釋放藥物。此外，研究展示了熱響應性DDS、定向DDS的開發，以及核-殼水凝膠系統和具有突出形狀記憶效應的復合材料。這些創新包括可注射藥物輸送系統和環境自適應形狀變形微型機器人，展示了在藥物釋放和微貨物操作方面的廣泛應用潛力。

4.6. 醫療器械
4D生物打印技術推動了復雜和個性化醫療器械的發展，包括血管修復裝置、支架和骨科植入物。其中，SMP基藥物洗脫支架在藥物釋放控制方面表現出色，并廣泛應用于血管化。這些支架不僅可以幫助打開血管，還能釋放抗血小板和抗增殖藥物，同時通過3D打印技術可以最小化手術侵入性。

熱響應和化學觸發的聚合物材料通常用于制造具有出色生物力學性能的螺旋產品。重要考慮因素包括釋放性能、生物相容性以及與血小板的粘附性。例如，Wang等人研究了基于嵌入通道的雙層PDMS和SMP的形狀可編程3D微流控結構，展示了在不同幾何形狀下的溫度刺激下的逆行形狀變形行為和編程能力。

另外，可調諧聲場下開發的由活心肌細胞組成的功能性生物機器人也展示了生物醫學應用的潛力。這些生物機器人利用自然的收縮-放松運動來實現驅動功能，為未來的生物醫學工程提供了新的可能性。

4.7. 其它生物醫學應用
4D生物打印技術是一種前景廣闊的技術，具有發展其他4D打印產品的巨大潛力。圖26展示了其它生物醫學應用，包括仿生手、夾板和肘部保護器的開發。在另一項創新工作中，Kashyap等人提出了對4D打印多孔PU基SMP的透視檢查。通過添加氯化鈉和鎢，分別開發了多孔性和射線透明性，這些泡沫材料經過蒸餾水清潔后，形成了適用于內血管線圈的放射性多孔4D打印生物產品。研究人員還在努力通過4D生物打印制造和設計腺體組織。當前的腫瘤學挑戰是開發腫瘤微環境的體外模型。Kwag等人通過種植SUM159細胞開發了基于PEGDA/GelMA的雙層水凝膠，這些彎曲、管狀和折疊的生物相容結構對評估乳腺導管癌體外模型至關重要。4D打印技術的應用已經出現在細胞尺度。Booth等人的研究中，采用水在油滴方法打印出類似組織的結構。他們將無細胞表達打印到油性環境中，隨后通過外部光刺激，成功模擬出功能性的神經傳輸。
 

Fig. 26. 生物醫學應用中的4D打印零件示例；(a) 用于骨修復的4D打印雙層膜（轉引自參考文獻[243]，版權所有2021年，Wiley-VCH Gmbh）；(b) 經導管LAA閉合的體外可行性研究（轉引自參考文獻[229]，版權所有2021年，美國化學學會）；(c1) 多功能矯形夾板的實際設計模型；(c2) 4D打印矯形夾板的壓力釋放和硬軟區域分布；(c3) 4D打印中孔結構的特征；(c4) 用戶穿戴的矯形夾板（轉引自參考文獻[349]，版權所有）；(d) 紙張手勢轉換為不同手勢的仿生手的變換；（a）紙；（b）剪刀；（c）石頭（轉引自參考文獻[350]，版權所有2021年，美國化學學會）；(e) 用于肘部保護器的可適應和個性化模式的4D打印PLA/PCL基礎絲（轉引自參考文獻[226]，版權所有2020年，Elsevier）。

05 展望
4D生物打印技術是一項尖端技術，通過處理數字醫學圖像展示出優秀的自動化控制能力，能夠定制復雜產品的組件。該技術通過構建和設計三維細胞載體動態結構，正在擴展和創新生物醫學領域的研究途徑。最近的研究表明，高科技研究人員利用4D生物打印展示了不同刺激響應聚合物的發展，并評估了它們在生物力學性能上的應用，包括生物傳感器、致動器、組織工程再生醫學、傷口愈合和藥物輸送系統。然而，當前面臨的挑戰包括對多刺激材料的探索、經驗建模要求、改善維管組織的生物相容性和相互連接、以及商業化應用的推廣。這些挑戰的克服將推動4D生物打印技術在各種生物醫學應用中的廣泛應用，如骨科、心臟病學、神經學、軟骨修復、皮膚再生、藥物輸送系統、醫療器械和個性化醫療領域的應用。