LPA受體的多重功能及其在生物學與腫瘤治療中的應用
LPA受體(Lysophosphatidic acid receptor)是一類G蛋白偶聯受體，在細胞表面廣泛分布，參與多種生物學過程的調控。近年來的研究發現，LPA受體還與腫瘤的發生和發展密切相關，因此，針對LPA受體的藥物研發成為了腫瘤治療領域的一個熱點研究方向。隨著對LPA受體結構和功能的深入研究，我們相信將會有更多的發現和應用涌現！
LPA受體的多重功能與治療前景
LPA受體的功能非常復雜，它參與了多種生物學過程，包括細胞增殖、遷移、分化、凋亡等。LPA受體在不同組織和細胞類型中表達水平和功能也有所不同。
例如，LPA1(如上圖)主要分布在血小板、內皮細胞和神經元中，參與血小板聚集、血管生成和神經傳遞等過程，血小板聚集是血栓形成的關鍵步驟。LPA1受體的激活可以促進血小板之間的黏附和聚集，從而促進血栓的形成。LPA1受體還可以促進血管內皮細胞的生長和遷移，從而促進新血管的形成。這些發現為開發抗血栓和抗血管生成藥物提供了新的靶點。
而LPA2則主要分布在平滑肌細胞中，參與調節肌肉收縮和遷移等過程，平滑肌細胞是構成血管壁、腸道和子宮等組織的主要細胞類型，通過收縮和松弛來控制器官的運動和功能。LPA2受體的激活可以促進平滑肌細胞的增殖和遷移，從而導致動脈粥樣硬化、炎癥性腸病和子宮內膜異位癥等疾病的發生和發展。因此，針對LPA2受體的藥物可能成為治療這些疾病的潛在選擇。[3]
近年來的研究發現，LPA受體還與腫瘤的發生和發展密切相關。一些研究表明，某些腫瘤細胞表面的LPA受體表達水平異常升高，從而促進了腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移。因此，針對LPA受體的藥物研發成為了腫瘤治療領域的一個熱點研究方向。[4]
LPA受體結構分析
當LPA激活特異性跨膜G蛋白偶聯受體時，它會啟動多種生物學功能，目前已確認存在8種這樣的受體，分別命名為LPAR1~6、GPR87和P2Y10。不同亞型的 LPAR廣泛存在于神經系統、生殖系統、免疫系統、心血管系統等。LPAR 通過至少4種Gα 蛋白（Gα12/13、Gαq/11、Gαi 和Gαs）激活細胞內不同信號通路，這些通路在各種生理和病理條件下引導不同的細胞反應，比如細胞增殖、遷移、存活，以及調整細胞骨架蛋白的排列和細胞間的相互作用等。[1]
除了激活不同的胞內信號外，LPAR還通過對不同種類LPA的選擇性結合以及在不同組織細胞的特異性表達來實現其功能特異性，比如：LPAR4和LPAR6更傾向于結合含不飽和脂肪酸鏈的LPA。此外，LPA信號通過LPAR在不同時間、不同組織和不同細胞的差異性表達實現其功能的特異性和多樣性，比如：多種LPAR在心臟中呈現較高水平的表達。[2]
目前，針對LPA受體的藥物研發已經成為了研究的熱點之一。這些藥物可以通過抑制LPA與其受體的結合或者干擾LPA信號通路的下游信號轉導來發揮治療作用。
例如，一些研究表明，使用LPA受體拮抗劑可以有效地抑制腫瘤細胞的增殖和侵襲能力。目前，針對LPA受體的藥物主要分為兩類：一類是直接拮抗LPA受體的藥物，如利妥昔單抗（Letairis）；另一類是激動LPA受體的藥物，如伊洛替尼（Icatibant）。這些藥物通過抑制或增強LPA受體的信號傳導，可以有效地抑制腫瘤細胞的生長和擴散。[4]
下圖為AM095 ，AM095是LPA1 受體拮抗劑，具有很大的治療潛力，由Amira Pharmaceuticals, Inc. 公司最早進行研發。在實驗室環境中，AM095 對轉染 LPA1 的 CHO 細胞顯示出良好的拮抗效果，可以有效地阻止LPA 誘導的鈣流動。[5]
在全球的研發領域，AM095目前處于臨床前階段，盡管具有巨大治療潛力，但其有限的水溶性一直是體內遞送的障礙。為解決這一問題，研究團隊合成了兩種包含AM095的脂質體制劑，作為靶向納米載體用于轉移性乳腺癌治療。此外，AM095在肺纖維化治療領域顯示出潛力，并正進行相關臨床試驗。因此，AM095不僅是有前景的藥物研發項目，還可能為呼吸系統疾病治療帶來新的解決方案。
格寧生物LPA受體相關實驗
- LPA1~3：鈣流信號檢測
- LPA4~6：SRF-RE luc reporter assay檢測
以LPA1為例，下圖為CHO-K1/LPA1 Gq細胞系，是一種過表達LPAR1受體的細胞系，用于檢測受體激動劑刺激后細胞內鈣通量信號的增加。
以LPA4為例，下圖為CHO-K1/LPA4 SRF-RE Reporter (Luc)細胞系同時表達LPA4受體和一個螢火蟲熒光素基因，其轉錄受SRF-RE控制。激活LPA4受體會啟動與GPCR相關的RhoA信號通路，并最終誘導熒光素基因的表達。
參考文獻
[1]Geraldo L H M , Spohr T C L D S , Amaral R F D ,et al.Role of lysophosphatidic acid and its receptors in health and disease:novel therapeutic strategies[J].信號轉導與靶向治療（英文）, 2021, 6(3):18.
[2]B K B A , A J A , A A T ,et al.Lysophosphatidic acid (LPA) receptors of the EDG family are differentially activated by LPA species[J].FEBS Letters, 2000, 478( 1–2):159-165.DOI:10.1016/S0014-5793(00)01827-5.
[3]陳曦.溶血磷脂酸受體及下游信號通路在心臟細胞生長中的調節作用[J].生理學報, 2007, 59(5):9.DOI:10.3321/j.issn:0371-0874.2007.05.011.
[4]Noguchi K , Herr D , Mutoh T ,et al.Lysophosphatidic acid (LPA) and its receptors.[J].Current Opinion in Pharmacology, 2009, 9(1):15-23.DOI:10.1016/j.coph.2008.11.010.
[5]Castelino F V , Seiders J , Bain G ,et al.Amelioration of dermal fibrosis by genetic deletion or pharmacologic antagonism of lysophosphatidic acid receptor 1 in a mouse model of scleroderma.[J].Arthritis & Rheumatism, 2011, 63(5):1405-15.DOI:10.1002/art.30262.
