AniView多模式動(dòng)物活體成像助力開發(fā)近紅外和磁響應(yīng)鼻腔藥物遞送系統(tǒng)
近日，南昌大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院王小磊團(tuán)隊(duì)，開發(fā)了一種近紅外和磁響應(yīng)鼻腔藥物遞送系統(tǒng)。相關(guān)研究成果已經(jīng)發(fā)表在國際權(quán)威期刊《Advanced Materials》（IF=29.4、一區(qū)top期刊）上。
抑郁癥和認(rèn)知缺陷已經(jīng)成為許多精神疾病（如抑郁癥、癡呆、雙相情感障礙和精神分裂癥）導(dǎo)致殘疾的主要原因。這些疾病影響了數(shù)億患者，嚴(yán)重?fù)p害了他們的日常生活質(zhì)量和心理健康，甚至在某些情況下導(dǎo)致死亡和自殺。
抑郁癥和認(rèn)知缺陷通常與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)通路失調(diào)有關(guān)。盡管一線臨床藥物在控制這些疾病方面有效，但它們面臨諸多挑戰(zhàn)，包括起效慢、療效有限、副作用、停藥后癥狀反彈和藥物依賴等，這些問題導(dǎo)致患者依從性差。此外，藥物通過腸道屏障和血腦屏（BBB）的效率低下，使藥物開發(fā)變得困難。當(dāng)前研究重點(diǎn)是神經(jīng)保護(hù)療法，其副作用或不良反應(yīng)較少。抗炎和抗氧化作用可以上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），這對(duì)大多數(shù)抑郁癥和認(rèn)知缺陷患者有效，但對(duì)嚴(yán)重病例療效有限。
研究者發(fā)現(xiàn)，與直接產(chǎn)生快感的多巴胺受體激動(dòng)劑和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白拮抗劑不同，通過調(diào)節(jié)受體敏感性來平衡突觸神經(jīng)遞質(zhì)水平的方法可以改善患者情緒，治療焦慮、抑郁、認(rèn)知缺陷和藥物成癮。然而，長期研究表明，某些藥物如氯胺酮、安非他明、嗎啡和可卡因具有成癮性和不安全性。在實(shí)際應(yīng)用中，多巴胺D2受體拮抗劑對(duì)藥物成癮有一定效果，常與抗抑郁藥聯(lián)合使用。先前研究表明，D2受體影響多巴胺的儲(chǔ)存和更新，但受體上調(diào)效果起效慢且僅對(duì)年輕患者有效，因突觸可塑性有限，不適用于臨床治療。此外，血腦屏障阻礙了外周D2受體拮抗劑（如多潘立酮和甲氧氯普胺）進(jìn)入大腦。因此，許多研究轉(zhuǎn)向修改藥物以迅速影響突觸結(jié)構(gòu)并易于通過血腦屏障，如致幻劑和成癮性藥物，旨在實(shí)現(xiàn)安全性和療效的平衡。
鐵作為酪氨酸羥化酶和多巴胺受體D2的重要組成部分，與焦慮、抑郁和認(rèn)知缺陷等癥狀密切相關(guān)。研究表明，某些非貧血個(gè)體通過長期補(bǔ)鐵可以改善認(rèn)知功能，鐵缺乏的患者認(rèn)知能力較差，表明腦鐵水平與認(rèn)知缺陷相關(guān)。目前，臨床鐵補(bǔ)充主要通過口服或注射，但鐵難以穿過血腦屏障，使得補(bǔ)充腦鐵幾乎不可能而不干擾血清鐵循環(huán)。此外，傳統(tǒng)鐵補(bǔ)充劑起效慢。因此，需要開發(fā)一種安全有效的腦鐵補(bǔ)充劑，使患者能夠自行服用。
基于上述考慮，研究者從中世紀(jì)貴族常用的鼻煙壺中獲得靈感，開發(fā)了一種新的光學(xué)和磁響應(yīng)鼻腔藥物遞送系統(tǒng)，稱為CFs@DP。該系統(tǒng)由碳化MIL-100（Fe）框架（CFs）和多潘立酮（DP）組成，具有五大優(yōu)點(diǎn)：便捷的藥物遞送：CFs@DP可以自我封裝多巴胺并與嗅覺多巴胺通路中的受體結(jié)合，通過嗅覺神經(jīng)進(jìn)入大腦，避免胃腸道不良反應(yīng)。主動(dòng)靶向能力：CFs@DP在磁場的幫助下可以進(jìn)入大腦的病變區(qū)域。生物安全性：DP對(duì)D2受體的阻斷作用有助于減少鐵對(duì)神經(jīng)元的氧化毒性，DP不會(huì)逆向穿過BBB，避免全身副作用。可控釋放能力：在近紅外（NIR）照射和兒茶酚胺誘導(dǎo)的絡(luò)合刺激下，CFs@DP可以分解釋放鐵離子和DP。突觸重塑能力：CFs@DP通過多巴胺受體上調(diào)實(shí)現(xiàn)治療效果，降低成癮、依賴等副作用風(fēng)險(xiǎn)。
在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，D1-D2異二聚體和D1R下游信號(hào)通路在抗抑郁樣和認(rèn)知增強(qiáng)效果的機(jī)制中起主要作用。在治療階段，DP與突觸前/突觸后膜上的D2受體結(jié)合，促進(jìn)多巴胺的儲(chǔ)存、更新和釋放，激活A(yù)C/cAMP/CREB信號(hào)通路，上調(diào)BDNF產(chǎn)生抗抑郁樣效果。停藥后，激活的PLC/IP3/Ca2+/CaMKII信號(hào)通路上調(diào)CaMKII/CREB/BDNF，通過調(diào)節(jié)突觸可塑性和上調(diào)BDNF產(chǎn)生抗抑郁樣和認(rèn)知增強(qiáng)效果。CFs@DP能夠快速改變多巴胺受體和突觸結(jié)構(gòu)密度，而不會(huì)直接產(chǎn)生強(qiáng)烈快感，從而為治療藥物成癮開辟了新的可能性。
總之，這項(xiàng)研究開發(fā)了一種通過鼻腔遞送藥物的新方法，可以更快、更有效地治療抑郁癥和認(rèn)知障礙，同時(shí)副作用少，不易上癮，有望為患者帶來更好的治療體驗(yàn)。
抑郁癥和認(rèn)知缺陷已經(jīng)成為許多精神疾病（如抑郁癥、癡呆、雙相情感障礙和精神分裂癥）導(dǎo)致殘疾的主要原因。這些疾病影響了數(shù)億患者，嚴(yán)重?fù)p害了他們的日常生活質(zhì)量和心理健康，甚至在某些情況下導(dǎo)致死亡和自殺。
抑郁癥和認(rèn)知缺陷通常與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)通路失調(diào)有關(guān)。盡管一線臨床藥物在控制這些疾病方面有效，但它們面臨諸多挑戰(zhàn)，包括起效慢、療效有限、副作用、停藥后癥狀反彈和藥物依賴等，這些問題導(dǎo)致患者依從性差。此外，藥物通過腸道屏障和血腦屏（BBB）的效率低下，使藥物開發(fā)變得困難。當(dāng)前研究重點(diǎn)是神經(jīng)保護(hù)療法，其副作用或不良反應(yīng)較少。抗炎和抗氧化作用可以上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），這對(duì)大多數(shù)抑郁癥和認(rèn)知缺陷患者有效，但對(duì)嚴(yán)重病例療效有限。
研究者發(fā)現(xiàn)，與直接產(chǎn)生快感的多巴胺受體激動(dòng)劑和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白拮抗劑不同，通過調(diào)節(jié)受體敏感性來平衡突觸神經(jīng)遞質(zhì)水平的方法可以改善患者情緒，治療焦慮、抑郁、認(rèn)知缺陷和藥物成癮。然而，長期研究表明，某些藥物如氯胺酮、安非他明、嗎啡和可卡因具有成癮性和不安全性。在實(shí)際應(yīng)用中，多巴胺D2受體拮抗劑對(duì)藥物成癮有一定效果，常與抗抑郁藥聯(lián)合使用。先前研究表明，D2受體影響多巴胺的儲(chǔ)存和更新，但受體上調(diào)效果起效慢且僅對(duì)年輕患者有效，因突觸可塑性有限，不適用于臨床治療。此外，血腦屏障阻礙了外周D2受體拮抗劑（如多潘立酮和甲氧氯普胺）進(jìn)入大腦。因此，許多研究轉(zhuǎn)向修改藥物以迅速影響突觸結(jié)構(gòu)并易于通過血腦屏障，如致幻劑和成癮性藥物，旨在實(shí)現(xiàn)安全性和療效的平衡。
鐵作為酪氨酸羥化酶和多巴胺受體D2的重要組成部分，與焦慮、抑郁和認(rèn)知缺陷等癥狀密切相關(guān)。研究表明，某些非貧血個(gè)體通過長期補(bǔ)鐵可以改善認(rèn)知功能，鐵缺乏的患者認(rèn)知能力較差，表明腦鐵水平與認(rèn)知缺陷相關(guān)。目前，臨床鐵補(bǔ)充主要通過口服或注射，但鐵難以穿過血腦屏障，使得補(bǔ)充腦鐵幾乎不可能而不干擾血清鐵循環(huán)。此外，傳統(tǒng)鐵補(bǔ)充劑起效慢。因此，需要開發(fā)一種安全有效的腦鐵補(bǔ)充劑，使患者能夠自行服用。
基于上述考慮，研究者從中世紀(jì)貴族常用的鼻煙壺中獲得靈感，開發(fā)了一種新的光學(xué)和磁響應(yīng)鼻腔藥物遞送系統(tǒng)，稱為CFs@DP。該系統(tǒng)由碳化MIL-100（Fe）框架（CFs）和多潘立酮（DP）組成，具有五大優(yōu)點(diǎn)：便捷的藥物遞送：CFs@DP可以自我封裝多巴胺并與嗅覺多巴胺通路中的受體結(jié)合，通過嗅覺神經(jīng)進(jìn)入大腦，避免胃腸道不良反應(yīng)。主動(dòng)靶向能力：CFs@DP在磁場的幫助下可以進(jìn)入大腦的病變區(qū)域。生物安全性：DP對(duì)D2受體的阻斷作用有助于減少鐵對(duì)神經(jīng)元的氧化毒性，DP不會(huì)逆向穿過BBB，避免全身副作用。可控釋放能力：在近紅外（NIR）照射和兒茶酚胺誘導(dǎo)的絡(luò)合刺激下，CFs@DP可以分解釋放鐵離子和DP。突觸重塑能力：CFs@DP通過多巴胺受體上調(diào)實(shí)現(xiàn)治療效果，降低成癮、依賴等副作用風(fēng)險(xiǎn)。
在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，D1-D2異二聚體和D1R下游信號(hào)通路在抗抑郁樣和認(rèn)知增強(qiáng)效果的機(jī)制中起主要作用。在治療階段，DP與突觸前/突觸后膜上的D2受體結(jié)合，促進(jìn)多巴胺的儲(chǔ)存、更新和釋放，激活A(yù)C/cAMP/CREB信號(hào)通路，上調(diào)BDNF產(chǎn)生抗抑郁樣效果。停藥后，激活的PLC/IP3/Ca2+/CaMKII信號(hào)通路上調(diào)CaMKII/CREB/BDNF，通過調(diào)節(jié)突觸可塑性和上調(diào)BDNF產(chǎn)生抗抑郁樣和認(rèn)知增強(qiáng)效果。CFs@DP能夠快速改變多巴胺受體和突觸結(jié)構(gòu)密度，而不會(huì)直接產(chǎn)生強(qiáng)烈快感，從而為治療藥物成癮開辟了新的可能性。
總之，這項(xiàng)研究開發(fā)了一種通過鼻腔遞送藥物的新方法，可以更快、更有效地治療抑郁癥和認(rèn)知障礙，同時(shí)副作用少，不易上癮，有望為患者帶來更好的治療體驗(yàn)。
小鼠腦部熒光信號(hào)和定量結(jié)果
研究中，使用了廣州博鷺騰生物科技有限公司AniView多模式動(dòng)物活體成像系統(tǒng)，進(jìn)行了組織器官熒光成像，觀察CFs的入腦能力。上圖所示，與FITC單獨(dú)給藥相比，CFs @ FITC表現(xiàn)出更優(yōu)異的腦滲透性，表明CFs可以通過鼻腔給藥作為載體進(jìn)入大腦。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1002/adma.202405547
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