寡核苷酸（oligonucleotide）治療的原理主要是干擾RNA的功能，從而影響基因表達和蛋白質合成。以下是幾種常見的寡核苷酸療法：siRNA（小干擾RNA）、miRNA（微小RNA）、ASO（反義寡核苷酸）及Aptamer（適配體）。盡管寡核苷酸在治療上具有許多優勢，例如可以針對特定基因進行干預、調控蛋白質表達等，但也存在一些缺點和挑戰：生物穩定性低，在體內容易被核酸酶降解；需要克服細胞膜的障礙及體內輸送難題；靶向性較差；引起免疫反應，產生抗體反應；有一定的肝毒性和腎毒性。

抗體偶聯藥物（ADC）因其特異性高及細胞毒性小成為近年來的藥物寵兒。據研究，我國ADC藥物的市場規模在2024年有望達到74億元，2030年預計市場規模達到292億元。萬物皆可聯，除ADC外的XDC藥物，還有多肽偶聯藥物（PDC）、放射性核素偶聯藥物（RDC）、小分子偶聯藥物（SMDC）、抗體免疫刺激偶聯藥物（ISAC）、抗體片段偶聯藥物（FDC）等，由此開啟XDC藥物新紀元。

抗體-寡核苷酸偶聯物（AOC）有望解決該難題，以抗體作為遞送介質，克服寡核苷酸藥物遞送系統（主要是LNP和GalNAc）只能肝臟靶向增強靶向性的缺點，同時降低細胞毒性，為寡核苷酸療法開辟新策略。

抗體-寡核酸藥物（Antibody-Oligonucleotide Conjugates, AOCs）在藥物研發領域具有巨大的潛力，其未來趨勢包括但不限于以下幾個方面：

1. 精準醫學應用： AOCs 可以針對特定的疾病生物標志物或靶點進行精準治療，為個性化醫療和精準醫學提供了新的手段。
2. 腫瘤治療：AOCs 在腫瘤治療領域具有廣闊的應用前景，可以利用抗體的靶向性將寡核酸藥物運送到腫瘤細胞內部，從而提高治療效果并降低毒副作用。
3. 克服多藥耐藥性：AOCs 可以通過靶向耐藥性基因或信號通路來克服腫瘤細胞的多藥耐藥性，為臨床治療帶來新的突破。
4. 神經退行性疾病治療：AOCs 可能在治療神經退行性疾病方面發揮重要作用，例如通過靶向治療與神經系統相關的分子靶點來延緩疾病進展。
5. 傳遞RNA干擾劑：AOCs 可以作為傳遞RNA干擾劑的載體，靶向調節基因表達，為基因治療和遺傳性疾病治療提供新的思路。
6. 治療炎癥和自身免疫性疾病：AOCs 可能用于治療炎癥和自身免疫性疾病，通過靶向調節免疫反應過程來實現治療效果。

ADC 中藥物連接體的共軛完全采用直接共軛法。而寡核苷酸則比一般的小分子化合物有更多的連接方法。圖 2 展示了制備 AOC 的四種一般方法。這些方法包括離子相互作用（圖 2A）、親和結合（圖 2B）、直接共軛（圖2C）和利用雙鏈作為共軛分子（圖 2D）。

2021年11月，打響AOC藥物的“第一槍”， AOC先驅Avidity Biosciences的抗體寡核苷酸偶聯物AOC1001的I期臨床試驗完成首例患者給藥，標志著全球首款AOC藥物進入臨床試驗，Avidity目前研發管線如圖3。2023年底，BMS與Avidity達成全球許可和研究合作協議，利用Avidity的平臺技術，專注多達5個心血管抗體-寡核苷酸偶聯(AOC)藥物靶點的發現、開發和商業化。Avidity將獲得1億美元預付款，其中含6000萬美元現金支付，及按每股7.88美元購買約4000萬美元的Avidity普通股，此外，還有高達13.5億美元的研發里程碑，和高達8.25億美元的商業里程碑付款等等，BMS潛在累計付款23億美元（約合人民幣160億元）。與“魔法子彈”ADC一個字母之差的AOC，眨眼間身價暴漲。

圖3 Avidity目前AOC研發管線

此后，國外Tallac Therapeutics、 Dyne Therapeutics、Denali Therapeutics等也在探索AOC技術的不同應用，這些疾病包括肌肉疾病、中樞神經系統（CNS）疾病和癌癥，有些AOC項目已經進入臨床。迦進生物成為首批布局AOC項目的國內公司。

綜上所述，抗體-寡核酸藥物具有廣闊的應用前景，未來趨勢包括在腫瘤治療、精準醫學、神經退行性疾病治療等領域發揮重要作用，并為個性化醫療和精準醫學帶來新的機遇。抗體-寡核酸藥物在未來發展中仍面臨諸多挑戰，需要在藥物交付系統優化、免疫原性和毒性反應管理、耐藥性問題、生產成本和復雜性、以及臨床試驗驗證和監管審批等方面持續努力和突破，以推動其在臨床應用中取得更大的成功。

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