表觀基因組cfDNA分析檢測晚期EGFR突變肺腺癌患者的小細胞轉化
晚期EGFR突變型（EGFRm）肺腺癌（LUAD）患者經EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療后，可能組織學會轉化為小細胞肺癌（SCLC），這是一種治療抵抗機制。目前診斷SCLC轉化需要組織學復查，存在一定的局限性，如需要進行組織活檢，具有一定風險且可能無法獲取足夠組織樣本。因此開發一種基于表觀基因組的無創方法，通過分析細胞游離DNA（cfDNA）來檢測EGFR突變型LUAD患者的小細胞轉化尤為重要。
2024年6月24日，美國丹娜—法伯癌癥研究所(Dana-Farber Cancer Institute) Matthew L. Freedman 和Jacob E. Berchuck團隊共同通訊在《CLINICAL CANCER RESEARCH》期刊發表題為“Detecting small cell transformation in patients with advanced EGFR mutant lung adenocarcinoma through epigenomic cfDNA profiling”的研究論文，研究通過表觀基因組cfDNA分析DNA片段的表觀遺傳學特征（如DNA甲基化、組蛋白修飾等），揭示了可以通過cfDNA表觀基因組分析無創地檢測EGFR突變型LUAD患者中的小細胞轉化，從而識別和監測癌癥的存在和進展。
標題：Detecting small cell transformation in patients with advanced EGFR mutant lung adenocarcinoma through epigenomic cfDNA profiling（通過表觀基因組cfDNA分析檢測晚期EGFR突變型肺腺癌患者的小細胞轉化現象）
時間：2024.06.24
期刊：CLINICAL CANCER RESEARCH
影響因子：IF 10 / 1區
實驗方法：ChIP-seq、cfMeDIP-seq、ATAC-seq、RNA-seq等
實驗設計：
為了表征LUAD轉化型（t）SCLC（小細胞肺癌轉化）和de novo SCLC的表觀基因組特征，研究人員對26個肺癌患者來源的異種移植（PDX）腫瘤進行以下分析：
染色質免疫沉淀測序（ChIP-seq）分析H3K27ac、H3K4me3和H3K27me3組蛋白修飾；
甲基化DNA免疫沉淀測序（MeDIP-seq）；
轉座酶可及性染色質測序（ATAC-seq）；
RNA測序（RNA-seq）。
從EGFR突變型LUAD患者（有或沒有tSCLC）的1ml血漿中生成并分析了H3K27ac ChIP-seq、MeDIP-seq和全基因組測序cfDNA數據。
研究結果：
對來自肺癌PDX的126個表觀基因組分析結果表明，LUAD和tSCLC之間存在廣泛的表觀基因組重編程，兩者之間存在大量的顯著差異：H3K27ac位點（24424）、DNA甲基化位點（3298）和染色質可及性位點（16352）。在cfDNA中對這三種表觀基因組特征（H3K27ac、DNA甲基化和染色質可及性）進行腫瘤信息分析能夠準確無創地區分EGFRm LUAD和tSCLC患者（AUROC=0.82-0.87）。整合這三種表觀基因組特征的多分析物cfDNA基礎分類器能夠區分EGFRm LUAD與tSCLC（AUROC=0.94）。
以上研究數據結果表明，通過分析患者1ml血漿中的表觀基因組cfDNA，檢測EGFRm LUAD患者小細胞轉化的可行性，為晚期肺癌患者的診斷和精準治療提供了新的范式。
研究亮點：
首次展示了通過表觀基因組cfDNA分析無創檢測EGFR突變型LUAD患者有或沒有小細胞轉化的能力。
驗證了患者使用1ml血漿進行表觀基因組cfDNA分析的可行性。
通過整合多種表觀基因組分析，提高了無創檢測的準確性，為臨床診斷和治療提供了新策略。
研究結果對于改善晚期肺癌患者的治療管理具有重要的臨床意義，尤其是在EGFR TKI治療抵抗的情況下。
圖1：對肺癌患者來源的異種移植物（PDX）進行全面表觀基因組分析的實驗方法概述，并對患者1mL血漿cfDNA進行多分析物表觀基因組研究，以及非侵入性檢測EGFRm LUAD患者的SCLC轉化。
圖2：對LUAD、tSCLC和de novo SCLC進行全面表觀基因組分析，揭示了小細胞轉化中的廣泛表觀基因組重編程。
A. ATAC-seq、H3K27ac ChIP-seq、H3K4me3 ChIP-seq、H3K27me3 ChIP-seq、MeDIP-seq和RNA-seq測序數據的主成分分析（PCA）圖顯示，tSCLC腫瘤與de novoSCLC腫瘤的聚集性，及其與LUAD腫瘤的區別。
B. EGFRm tSCLC、EGFRm LUAD和de novo SCLC PDX的代表性表觀基因組數據，顯示在tSCLC中譜系定義基因的活性基因轉錄標記（ATAC-seq、H3K27ac ChIP-seq、H3K4me3 ChIP-seq、基因體DNA甲基化）的信號增強，以及抑制性標記（H3K27me3 ChIP-seq）的信號丟失。每條軌跡描繪了指定樣本中指定表觀遺傳標記的信號強度。
圖4：通過組織信息指導的表觀基因組cfDNA分析無創檢測tSCLC。
箱線圖顯示了基于H3K27ac cfChIP-seq分析（A）、H3K4me3 cfChIP-seq分析（B）、cfDNA甲基化分析（C）或cfDNA染色質可及性分析（D）的EGFRm-LUAD和EGFRm-tSCLC患者血漿樣本的cfDNA SCLC風險評分。
圖6：患者案例強調了通過cfDNA表觀基因組分析無創檢測EGFR突變型LUAD患者小細胞轉化的能力。縱向評估兩名EGFRm LUAD患者的整合表觀基因組cfDNA SCLC風險評分，經活檢證實為小細胞肺癌。
參考文獻：
El Zarif T, Meador CB, Qiu X, Seo JH, Davidsohn MP, Savignano H, Lakshminarayanan G, McClure HM, Canniff J, Fortunato B, Li R, Banwait MK, Semaan K, Eid M, Long H, Hung YP, Mahadevan NR, Barbie DA, Oser MG, Piotrowska Z, Choueiri TK, Baca SC, Hata AN, Freedman ML, Berchuck JE. Detecting small cell transformation in patients with advanced EGFR mutant lung adenocarcinoma through epigenomic cfDNA profiling. Clin Cancer Res. 2024 Jun 24. pii: 746147. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-0466. PubMed PMID: 38912901.
2024年6月24日，美國丹娜—法伯癌癥研究所(Dana-Farber Cancer Institute) Matthew L. Freedman 和Jacob E. Berchuck團隊共同通訊在《CLINICAL CANCER RESEARCH》期刊發表題為“Detecting small cell transformation in patients with advanced EGFR mutant lung adenocarcinoma through epigenomic cfDNA profiling”的研究論文，研究通過表觀基因組cfDNA分析DNA片段的表觀遺傳學特征（如DNA甲基化、組蛋白修飾等），揭示了可以通過cfDNA表觀基因組分析無創地檢測EGFR突變型LUAD患者中的小細胞轉化，從而識別和監測癌癥的存在和進展。
標題：Detecting small cell transformation in patients with advanced EGFR mutant lung adenocarcinoma through epigenomic cfDNA profiling（通過表觀基因組cfDNA分析檢測晚期EGFR突變型肺腺癌患者的小細胞轉化現象）
時間：2024.06.24
期刊：CLINICAL CANCER RESEARCH
影響因子：IF 10 / 1區
實驗方法：ChIP-seq、cfMeDIP-seq、ATAC-seq、RNA-seq等
實驗設計：
為了表征LUAD轉化型（t）SCLC（小細胞肺癌轉化）和de novo SCLC的表觀基因組特征，研究人員對26個肺癌患者來源的異種移植（PDX）腫瘤進行以下分析：
染色質免疫沉淀測序（ChIP-seq）分析H3K27ac、H3K4me3和H3K27me3組蛋白修飾；
甲基化DNA免疫沉淀測序（MeDIP-seq）；
轉座酶可及性染色質測序（ATAC-seq）；
RNA測序（RNA-seq）。
從EGFR突變型LUAD患者（有或沒有tSCLC）的1ml血漿中生成并分析了H3K27ac ChIP-seq、MeDIP-seq和全基因組測序cfDNA數據。
研究結果：
對來自肺癌PDX的126個表觀基因組分析結果表明，LUAD和tSCLC之間存在廣泛的表觀基因組重編程，兩者之間存在大量的顯著差異：H3K27ac位點（24424）、DNA甲基化位點（3298）和染色質可及性位點（16352）。在cfDNA中對這三種表觀基因組特征（H3K27ac、DNA甲基化和染色質可及性）進行腫瘤信息分析能夠準確無創地區分EGFRm LUAD和tSCLC患者（AUROC=0.82-0.87）。整合這三種表觀基因組特征的多分析物cfDNA基礎分類器能夠區分EGFRm LUAD與tSCLC（AUROC=0.94）。
以上研究數據結果表明，通過分析患者1ml血漿中的表觀基因組cfDNA，檢測EGFRm LUAD患者小細胞轉化的可行性，為晚期肺癌患者的診斷和精準治療提供了新的范式。
研究亮點：
首次展示了通過表觀基因組cfDNA分析無創檢測EGFR突變型LUAD患者有或沒有小細胞轉化的能力。
驗證了患者使用1ml血漿進行表觀基因組cfDNA分析的可行性。
通過整合多種表觀基因組分析，提高了無創檢測的準確性，為臨床診斷和治療提供了新策略。
研究結果對于改善晚期肺癌患者的治療管理具有重要的臨床意義，尤其是在EGFR TKI治療抵抗的情況下。
結果圖形：
圖2：對LUAD、tSCLC和de novo SCLC進行全面表觀基因組分析，揭示了小細胞轉化中的廣泛表觀基因組重編程。
A. ATAC-seq、H3K27ac ChIP-seq、H3K4me3 ChIP-seq、H3K27me3 ChIP-seq、MeDIP-seq和RNA-seq測序數據的主成分分析（PCA）圖顯示，tSCLC腫瘤與de novoSCLC腫瘤的聚集性，及其與LUAD腫瘤的區別。
B. EGFRm tSCLC、EGFRm LUAD和de novo SCLC PDX的代表性表觀基因組數據，顯示在tSCLC中譜系定義基因的活性基因轉錄標記（ATAC-seq、H3K27ac ChIP-seq、H3K4me3 ChIP-seq、基因體DNA甲基化）的信號增強，以及抑制性標記（H3K27me3 ChIP-seq）的信號丟失。每條軌跡描繪了指定樣本中指定表觀遺傳標記的信號強度。
圖3：比較分析鑒定出LUAD和SCLC之間一組具有顯著差異的表觀基因組特征。
- 熱圖顯示了LUAD和SCLC腫瘤之間差異H3K27ac位點（校正后的FDR-P值<0.001且log2倍數變化>2）的歸一化H3K27ac標簽密度，這些位點位于峰值中心±2kb范圍內。
- 火山圖顯示了LUAD和SCLC PDXs之間差異表達基因的log2倍數變化與各自在LUAD（藍色）和SCLC（紅色）中差異H3K27ac峰重疊富集。
圖4：通過組織信息指導的表觀基因組cfDNA分析無創檢測tSCLC。
圖5：整合多種表觀基因組cfDNA分析物提高了無創檢測tSCLC能力。
- 維恩圖顯示SCLC和LUAD PDXs之間差異H3K27ac、DNA甲基化和開放染色粒位點的重疊。
- 箱線圖顯示基于整合H3K27ac、DNA甲基化和染色質可及性分析的表觀基因組分類器，EGFR突變型LUAD患者和EGFR突變型tSCLC患者血漿樣本的cfDNA SCLC風險評分。
- EGFR突變型tSCLC和EGFR突變型LUAD患者中SCLC風險評分與預測cfDNA腫瘤分數的相關性。
圖6：患者案例強調了通過cfDNA表觀基因組分析無創檢測EGFR突變型LUAD患者小細胞轉化的能力。縱向評估兩名EGFRm LUAD患者的整合表觀基因組cfDNA SCLC風險評分，經活檢證實為小細胞肺癌。
參考文獻：
El Zarif T, Meador CB, Qiu X, Seo JH, Davidsohn MP, Savignano H, Lakshminarayanan G, McClure HM, Canniff J, Fortunato B, Li R, Banwait MK, Semaan K, Eid M, Long H, Hung YP, Mahadevan NR, Barbie DA, Oser MG, Piotrowska Z, Choueiri TK, Baca SC, Hata AN, Freedman ML, Berchuck JE. Detecting small cell transformation in patients with advanced EGFR mutant lung adenocarcinoma through epigenomic cfDNA profiling. Clin Cancer Res. 2024 Jun 24. pii: 746147. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-0466. PubMed PMID: 38912901.
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DNA甲基化
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