近年來，3D腫瘤模型已成為癌癥生物學、藥物開發和醫學研究的新工具。常見的3D腫瘤模型包括腫瘤球、類器官、微流體裝置等。腫瘤球和類器官是最常用的兩種模型，基于不同的細胞來源和制備方案，模擬腫瘤微環境如結構組織、細胞分層、營養和氧氣梯度等特征。然而，這些方法仍存在不足，比如構建初期的腫瘤模型，其細胞密度明顯低于天然組織，無法真實模擬腫瘤細胞與基質細胞的相互作用；多需要等待幾天甚至幾周，后期模型的細胞密度才能與天然組織相當，增加了研究周期。

美國印第安納州的西拉斐特普渡大學機械工程學院于2023年在《Materials Today Advances》發表該文章，研究開發了一種新的3D腫瘤模型構建方法。利用該方法能夠快速制備3D腫瘤模型，細胞密度和生理特性與自然組織類似，同時還可調整墨水成分及打印條件構建不同類型的腫瘤模型。

實驗方法：

將腫瘤細胞與一種含有I 型大鼠尾膠原蛋白和聚（N-異丙基丙烯酰胺-共甲基丙烯酸甲酯）的互滲透聚合物油墨混合，構成含有腫瘤細胞的墨水。再將腫瘤基質組織最主要成分的癌癥相關成纖維細胞（ cancer-associated fibroblasts ，CAFs）用同樣方法制成含有CAFs的墨水。

德國Biofluidix公司的納升級壓電式點樣器Pipejet安裝在載物臺控制器上，將上述兩種墨水用Pipejet點樣器以線陣列的方式點印在玻璃孔板中并在37℃固化。固化完成后加入細胞培養基進行培養。（圖1）

圖1 噴墨打印過程的示意圖以及組織壓縮應力假設機理

 

取不同時間點的腫瘤模型做免疫熒光染色，通過共聚焦顯微鏡觀察不同時間點腫瘤模型的變化。

實驗結果

已有研究表明，相比于腫瘤細胞，CAF細胞的收縮性更強，因此預期加入培養基后，CAF細胞將收縮得更為緊密，而腫瘤細胞包裹在其周圍。最終形成基質細胞在內、腫瘤細胞在外側的結構（圖1）。

在實際實驗中，如預期所示，隨著時間變化，逐漸形成CAF細胞為致密核心，腫瘤細胞將其完全包裹的腫瘤球（圖2，A），且在接下來兩個月內持續穩定存在（圖2，D）。

通過分析延時圖像中細胞占用的面積，可以計算出腫瘤球的體積以及響應的細胞密度（圖2 ，B-C）。結果顯示，在培養24小時后，3D 類腫瘤細胞密度已達到 10⁸個細胞每平方厘米，接近天然組織中腫瘤的細胞密度。說明這種方法可以快速形成類似天然組織細胞密度的腫瘤球。

在上述實驗基礎上，作者改變打印方式、調整打印溫度等，又成功構建了具有3D腔體形狀的腫瘤球，以及腫瘤細胞在內側、CAF細胞在外側的腫瘤球。

實驗結論

利用Pipejet噴墨打印方法制備的腫瘤球，可在短時間內形成類似天然組織的細胞密度，大大提升實驗效率，還可推廣到其他不同類型的細胞和腫瘤球模型，有廣泛的應用空間。

更多資訊請訪問文獻全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.mtadv.2023.100408

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