2024年4月19日西奈山伊坎醫學院Eric J. Nestler和洛克菲勒大學 Jeffrey M. Friedman團隊在Science雜志上發表文章揭示了藥物濫用引起機體內源性需求（水和食物）紊亂的分子、環路機制。

01、NAc是嗎啡和可卡因引起自然獎賞反應的紊亂的關鍵核團

接受可卡因訓練（藥物成癮）后的禁食小鼠在重新獲得自由攝入食物的前半小時內攝入食物顯著減少，而嗎啡成癮引起的抑制進食行為的作用可持續4小時。在接受5天的可卡因或嗎啡訓練期間小鼠的進食、攝水量減少，體重也顯著降低。此外，在戒斷期間，禁食或禁水小鼠在重新攝水、進食后攝入量也降低。

進一步通過全腦c-FOS標記實驗發現可卡因激活的腦區、嗎啡激活的腦區以及兩者共同激活的腦區，其中前扣帶皮層、外側杏仁核（LA）、伏隔核（NAc)、外側隔核等腦區為兩種藥物均激活的腦區。進一步實驗發現在急性或慢性可卡因或嗎啡訓練后激活的腦區中，NAc腦區激活較為顯著。慢性抑制NAc core腦區神經元活性后可阻斷可卡因或嗎啡復吸后對食物和水攝入的抑制作用。

圖1：NAc是嗎啡和可卡因引起自然獎賞反應紊亂的關鍵核團

02、嗎啡和可卡因對NAc D1 和D2 MSN神經元的調控存在差異

NAc core腦區廣泛分布多巴胺1型（D1)和2型受體（D2)中型棘突神經元(MSN)。禁食小鼠在重攝食階段光激活NAc core腦區D1或D2受體神經元后可抑制攝食。激活D1受體神經元增加小鼠活動，并偏好停留在光刺激一側，編碼正向價值，激活D2受體神經元抑制小鼠活動，逃避光刺激一側，編碼負向價值。

為進一步觀察NAc core腦區D1和D2受體神經元在接受自然獎賞（食物、水）和藥物獎賞（可卡因或嗎啡）刺激下獨立響應或同時響應自然和藥物獎賞的神經元群，雙光子活體成像檢測到（與自然獎賞相比）可卡因激活D1 MSN神經元的幅度更強烈，但在激活D2 MSN神經元兩種獎賞刺激并無差異。嗎啡激活的D1 和D2 MSN神經元群的效應均比自然獎賞引起的激活更強。盡管存在上述神經元群對不同獎賞刺激存在差異，但也存在同時響應兩種獎賞刺激的神經元群。

進一步的統計分析發現D1 和D2 MSN神經元群對嗎啡和可卡因的獎賞刺激存在差異：在5天的可卡因訓練過程中，可卡因激活D1 MSN神經元群效應會逐漸增強，但D2 MSN神經元群并不存在這種擴增作用。在嗎啡訓練過程中對D1 和D2 MSN神經元群的激活均存在增強效應。在可卡因戒斷期間可降低食物或水自然獎賞刺激對D1 MSN神經元群的激活，但不影響D2 MSN神經元群的激活；嗎啡戒斷期間可增強食物或水自然獎賞刺激對D2 MSN神經元群的激活，但不影響D1 MSN神經元群的激活,上述結果表明藥物濫用可調控生理狀態下NAc core腦區神經元活性。

圖2、嗎啡和可卡因對NAc D1 和D2 MSN神經元的調控存在差異

03、藥物濫用引起自然獎賞紊亂的關鍵分子和神經環路

為進一步探究P2Y6受體信號調控小膠質細胞的特異性作用機制，研究團隊將癲癇模型野生型和P2Y6受體敲除小鼠的小膠質細胞進行單細胞組學測序，發現富集表達的基因主要是I型干擾素(IFN)和NF-kB炎癥信號通路。高通量流式細胞技術發現癲癇模型野生型小鼠海馬和皮層小膠質細胞NF-kB炎癥信號下游分子TNF-α 和 IL-1β表達顯著增加。此外，進一步分子實驗表明吞噬活性越強的小膠質細胞更可能具有促炎癥效應。

癲癇發生期野生型小鼠海馬神經元丟失比例高達40%，新物體認知功能出現障礙，在敲除P2Y6受體或過表達ATP2B2可減少神經元丟失，改善認知功能障礙。

圖3： 敲除P2Y₆受體減少癲癇模型神經元丟失

04、總結

本文揭示了伏隔核可作為嗎啡和可卡因引起自然獎賞（食物和水）反應的紊亂的關鍵核團，并進一步揭示了Rheb是誘發上述變化的關鍵分子信號之一，也揭示了伏隔核調控藥物獎賞和自然獎賞的神經環路。