IL-2具有免疫激活和免疫抑制雙重作用，具體發(fā)揮哪種取決于其受體不同鏈的相應信號。
 

IL-2受體包括α、β、γ三條鏈，其中α鏈（IL-2Rα，CD25）在Treg細胞和內(nèi)皮細胞組成性表達，使用低劑量IL-2藥物會優(yōu)先激活Treg細胞而非CD8+T細胞，而高劑量IL-2藥物會帶來嚴重的全身毒性，這是開發(fā)IL-2的腫瘤治療藥物中一直困擾著人們的難題。

Nat Rev Immunol. 2022 Oct;22(10):614-628.

多家企業(yè)已經(jīng)將IL-2的研發(fā)轉(zhuǎn)向抗炎藥物方向。但也有人仍在堅持腫瘤治療領(lǐng)域，目標是設(shè)計IL-2Rβγ的偏向激動劑來解決上述問題。
 

12月2日，來自法國里爾大學和英國鄧迪大學的聯(lián)合學者們發(fā)表在Science子刊一篇文章《IL-2 is inactivated by the acidic pH environment of tumors enabling engineering of a pH-selective mutein》，展示了他們從pH對IL-2Rα的影響出發(fā)而設(shè)計的耐酸性IL-2，在小鼠模型中擁有很好的治療效果。
 

低pH抑制IL-2功能

腫瘤細胞的代謝特征是會通過“Warburg”效應產(chǎn)生大量乳酸，造成TME的pH降低，處于pH6.2~6.5之間，呈現(xiàn)酸中毒狀態(tài)。而多種細胞因子對所處環(huán)境pH非常敏感，低pH會抑制它們的正常功能。

SciImmunol.2022Dec9;7(78):eade5686.

IL-2也不例外，在酸性環(huán)境中其功能被削弱，下游STAT5信號減弱，使CD8+T細胞功能被抑制，而這正是因為IL-2Rα的存在造成的。

 

 

SciImmunol.2022Dec9;7(78):eade5686.

IL-2Rα信號對于CD8+T細胞的激活和擴增至關(guān)重要。在乳酸生成過量的酸性條件下，其與IL-2的結(jié)合被阻斷，使下游STAT5磷酸化程度降低，最終導致IL-2對CD8+T細胞激活能力下降，腫瘤治療效果不佳。

Sci Immunol. 2022 Dec 9;7(78):eade5686.

突變IL-2：逆轉(zhuǎn)pH選擇性

酸性環(huán)境下IL-2Rβγ鏈不受影響，因此他們通過定向進化并篩選出了低pH時能與IL-2Rα結(jié)合耐酸性IL-2：Switch-2。

Sci Immunol. 2022 Dec 9;7(78):eade5686.

Switch-2不但促進CD8+T分泌各種細胞因子的能力增強，而且與野生型IL-2（WT IL-2）的pH依賴性恰恰相反，在中性pH環(huán)境下不但與IL-2Rα的結(jié)合能力減弱，而且對CD8+T細胞的激活功能降低。這就使大劑量應用Switch-2時能帶來更低的外周毒性。

SciImmunol.2022Dec9;7(78):eade5686.

在小鼠模型中使用Fc-Switch-2，不但誘導了持久的抗腫瘤免疫，而且其外周活性減弱，表現(xiàn)出很小的全身毒性。

SciImmunol.2022Dec9;7(78):eade5686.

小結(jié)

IL-2突變蛋白最初的開發(fā)目的就是為了最大限度減少腫瘤患者使用高劑量IL-2帶來的全身毒性，Switch-2正解決了這個問題。
 

而且相較于二聚體IL-2Rβγ偏向激動劑只能激活Tem，三聚體IL-2Rαβγ對活化的效應T細胞的激活作用更強。

Nat Rev Immunol. 2022 Oct;22(10):614-628.

與之前Roche的PD-1順式IL-2細胞因子的思路相似，都很好地利用了腫瘤發(fā)生時的生物特征進行藥物設(shè)計。因此在藥物設(shè)計的時候，對于疾病的特異性改變應該全面關(guān)注，正確利用某些特點或許是藥物研發(fā)成功的關(guān)鍵。

參考資料

1.Hernandez R et al. Engineering IL-2 for immunotherapy of autoimmunity and cancer. Nat Rev Immunol. 2022 Oct;22(10):614-628.
2.Graßhoff H et al. Low-Dose IL-2 Therapy in Autoimmune and Rheumatic Diseases. Front Immunol. 2021 Apr 1;12:648408.
3.GaggeroSetal. IL-2 is inactivated by the acidic pH environment of tumors enabling engineering of a pH-selective mutein. Sci Immunol. 2022 Dec 9;7(78):eade5686.
4.Vaupel P et al. Revisiting the Warburg effect: historical dogma versus current understanding. J Physiol. 2021 Mar;599(6):1745-1757.
5.Codarri Deak L et al. PD-1-cisIL-2Ragonismyieldsbetter effectors from stem-like CD8+ T cells. Nature. 2022 Oct;610(7930):161-172.