藥物開發過程是一條漫長而充滿挑戰的道路，不僅風險高，而且成本巨大。從發現一種新藥到最終獲批上市，通常需要10年以上的時間。
 
基于生物層干涉技術（BLI）的Octet®非標記分子互作分析系統專為精準親和力分析和高通量性能而生，能夠大大縮短藥物研發時間，提高下游開發的成功率。
歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監督管理局（FDA）可提供詳盡的藥物評估資料。這些資料詳盡記錄了已經獲批準上市藥物的質量研究、藥理、藥代動力學、毒理等非臨床研究，以及臨床研究的詳細資料（均可免費下載）。分析這些資料發現，多款在2023年上市藥物在藥理學評估中用到了Octet®！

 
BRIUMVI
BRIUMVI是TG Therapeutics開發的CD20單克隆抗體，針對B細胞上的CD20的獨特表位，是目前唯一被批準用于復發型多發性硬化癥患者的單抗藥物。一年只需注射兩次，一次一個小時。BRIUMVI 與另一種治療方法（特立氟胺）作為對照進行了臨床研究。543名接受BRIUMVI治療的患者與 546名接受特立氟胺治療的患者的結果顯示，BRIUMVI 在減少復發和顯著降低磁共振成像（MRI）的腦損傷方面被證明優于特立氟胺^[1]。

 
本研究使用Octet®測試了BRIUMVI（TG-1101）與Fc受體的親和力^[2]。結果顯示：BRIUMVI與Fc受體親和力強于其他上市CD20單克隆抗體藥物，這說明其可以增強ADCC效應。而FcRn親和力和其他抗體差不多，這意味著其半衰期與其他抗體藥物一致^[3]。
 

圖2. BRIUMVI提交EMA申報資料中關于Octet®實驗的描述


表1. Octet®測試BRIUMVI與Fc受體數據，將Fc受體固化在HIS1K傳感器上與不同濃度的抗體測試
 
 
Beyfortus
阿斯利康（AstraZeneca）和賽諾菲（Sanofi）合作開發的Beyfortus（nirsevimab）是一種針對呼吸道合胞病毒（RSV）表面F蛋白的單克隆抗體，已在美國獲批用于預防在第一個RSV季節出生或進入第一個RSV季節的新生兒和嬰兒的下呼吸道疾病（LRTD）。RSV是一種傳染性很強的病毒，可導致嬰兒患上嚴重的呼吸道疾病，是美國一歲以下嬰兒住院的主要原因。Beyfortus是第一個被批準用于保護廣大嬰兒群體的RSV預防藥物，可在RSV季節開始或者之后單劑量靈活給藥^[4]。
 
在研究中Octet®系統被用于檢測RSV F蛋白突變體與1G7（nirsevimab的親本抗體）的結合動力學^[5]。1G7與RSV A2和RSV B9320融合前F蛋白的結合親和力（KD值）分別為0.12nM和1.22nM。1G7對攜帶N208Y和N67I/N208Y取代的RSV A F蛋白的結合親和力降低，與親本F蛋白相比，KD值分別降低了約5倍和56倍。1G7對攜帶K68N和N201S取代的RSV B F蛋白的結合親和力也降低，KD值分別降低了12倍和29倍。抗體對這些F變異體的結合親和力降低主要是由于解離速率常數koff變大（解離更快）。在實驗條件下，未檢測到對含有N208D、N208S和雙重取代K68N/N201S和K68N/N208S的RSV B F蛋白的結合活性。Octet®檢測的抗體結合動力學和病毒中和活性存在非常好的相關性。病毒耐藥機制的產生可能是突變體與抗體的親和力削弱或者完全消失。
 

表2. 在Octet®上測量單抗與RSV A2和B9320三聚體融合前蛋白的結合動力學：三聚體F蛋白和F蛋白變異體（20 μg/mL）加載到生物傳感器上300秒，然后在動力學緩沖液中平衡60秒，隨后單抗結合（250-62.5nM）60秒，結合解離180秒；使用Octet®數據分析軟件進行數據分析和曲線擬合
 
 
Elrexfio
FDA在2023年8月加速批準ELREXFIO™用于治療復發或難治性多發性骨髓瘤（RRMM）的成人患者。ELREXFIO™是一種通過皮下遞送的B細胞成熟抗原（BCMA）-CD3雙特異性抗體（BsAb）免疫療法，它能夠同時與骨髓瘤細胞上的BCMA和T細胞上的CD3結合，將它們結合在一起并激活T細胞以殺死骨髓瘤細胞。II期臨床數據（NCT04649359）發現：在ELREXFIO™之前已經接受四線或更多線治療的患者（n=97）中，總體緩解率為58%，且估計82%的患者將緩解維持至少9個月^[6]。
 
BCMA能夠結合2種生物配體——B細胞活化因子（BAFF）和增殖誘導配體（APRIL）。通過Octet®評估elranatamab對BCMA/配體相互作用的阻斷作用[7]。當elranatamab捕獲人BCMA時，未檢測到人APRIL或人BAFF與BCMA的結合。這表明elranatamab阻斷了BCMA與其配體的相互作用。


圖3. ELREXFIO申報資料中關于Octet®實驗的論述
 
 
為什么有越來越多的藥物
使用Octet®進行數據申報呢？

1  Octet®的BLI技術被《美國藥典》和國家藥品監督管理局藥品審評中心認可的檢測動力學的技術之一：
15年的等待！BLI技術正式列入《美國藥典》（USP-NF）
CDE重磅發布！生物層干涉技術寫入ADC指導原則
 
2  通量高，使用成本低，檢測更快速

3  是生物制藥的“多面手”，貫穿抗體研發和生產的各個環節中，無論是前期抗體庫構建后的大規模篩選、親和力的精準測定、研發后期的免疫原性測定、細胞株的篩選、還是生產階段的殘留物監控和抗體活性檢測。
  
 


《生物層干涉技術小分子應用文集_{（第一版）}》


下載文檔

 
《生物層干涉技術小分子應用文集（第一版）》詳細介紹了生物層干涉（BLI）技術的原理，及其在小分子領域的多個應用場景，并對BLI技術應用于小分子研究的20余篇代表性文獻進行了整理匯總：內容涵蓋從防御機制到垂釣驗證，再到小分子篩選、表征、優化等多個方面，全展示了BLI技術在小分子研究中的強大潛力和實踐成果。


-參考文獻-
[1] https://briumvi.com/
[2] EMA Assessment report Briumvi
[3] US patent 11807689
[4] Beyfortus approved in the US for the prevention of RSV lower respiratory tract disease in infants (astrazeneca.com)
[5] US FDA: APPLICATION; NUMBER:761328Orig1s000; INTEGRATED REVIEW
[6] Pfizer’s ELREXFIO™ Receives U.S. FDA Accelerated Approval for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma | Pfizer
[7] EMA Assessment report ELREXFIO