中性粒細(xì)胞表達(dá)/產(chǎn)生促炎/抗炎細(xì)胞因子、趨化因子、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、TNF超家族成員和血管生成/纖維化因子等多種細(xì)胞因子。
 

隨著技術(shù)提升，研究確定其產(chǎn)生的細(xì)胞因子也越多、越明確，越有助于了解中性粒細(xì)胞在不同類型炎癥過程中的地位。
 

通常，中性粒細(xì)胞組成或在微環(huán)境刺激激活后表達(dá)和產(chǎn)生細(xì)胞因子。其上游刺激因素包括集落刺激因子和細(xì)胞因子受體、G 蛋白偶聯(lián)、Fcγ、補(bǔ)體受體和PRR等。
 

除了趨化因子，促炎細(xì)胞因子也是中性粒細(xì)胞行使其快速免疫響應(yīng)作用的重要部分。已知人和小鼠中性粒細(xì)胞產(chǎn)生或表達(dá)的細(xì)胞因子包括：

IL-1β

IL-1β是經(jīng)典的炎性細(xì)胞因子，例如在肥胖等全身性炎癥中，脂肪組織能夠產(chǎn)生高水平TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的擴(kuò)張。

不過中性粒細(xì)胞同樣能夠依賴于與脂肪細(xì)胞的相互作用以表達(dá)IL-1β。

在脂肪細(xì)胞功能障礙的早期階段，最初的炎癥反應(yīng)的特征是中性粒細(xì)胞浸潤到脂肪組織中。脂肪組織的慢性低度炎癥則進(jìn)一步導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的活化。

肥胖個(gè)體的中性粒細(xì)胞呈現(xiàn)活化表型，表現(xiàn)為血漿中髓過氧化物酶和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶濃度升高，CD66b表達(dá)增加。激活的中性粒細(xì)胞通過刺激NF-κB信號(hào)通路，增加IL-1β的表達(dá)。
 

Cells

此外，來自脂肪細(xì)胞溶脂的游離脂肪酸也可以吸引中性粒細(xì)胞并刺激它們產(chǎn)生更多的IL-1β，從而激活其他脂肪細(xì)胞和免疫細(xì)胞。

在關(guān)節(jié)炎模型中，免疫復(fù)合物激活的中性粒細(xì)胞發(fā)生基因表達(dá)變化并產(chǎn)生IL-1β，IL-1β激發(fā)常駐滑膜組織細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞）進(jìn)一步產(chǎn)生吸引中性粒細(xì)胞的趨化因子，造成中性粒細(xì)胞功能擴(kuò)增。

IL-6

中性粒細(xì)胞能夠表達(dá)或者產(chǎn)生IL-6，實(shí)現(xiàn)其后續(xù)影響巨噬細(xì)胞的功能。例如在肥胖炎癥中，IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)驅(qū)動(dòng)脂肪組織巨噬細(xì)胞的自我更新和選擇性激活。

一方面IL-6/IL-4Rα信號(hào)通路能中和巨噬細(xì)胞的增殖，通過IL-4Rα介導(dǎo)對(duì)巨噬細(xì)胞的抗炎作用；

另一方面，IL-6還可以獨(dú)立于IL-6/IL-4Rα軸介導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2樣極化和增殖。

同時(shí)，IL-6可以增加IL-10的產(chǎn)生。

在自身免疫性疾病中，一定比例的中性粒細(xì)胞表現(xiàn)出IL-6的表達(dá)上調(diào)。例如在狼瘡腎炎中，中性粒細(xì)胞可以通過SLC7A11提供IL-6以促進(jìn)B細(xì)胞的鐵死亡抵抗，抑制SLC7A11可以顯著增強(qiáng)B細(xì)胞的鐵死亡，并減少B細(xì)胞增殖。

IL-6同樣能調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞，功能包括：

1，介導(dǎo)骨髓中性粒細(xì)胞以IL-8依賴性的遷移；

2，調(diào)節(jié)急性炎癥環(huán)境中中性粒細(xì)胞的運(yùn)輸；

3，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞脫顆粒；

4，提高中性粒細(xì)胞活化水平；

5，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞殺傷能力；

6，以及降低其產(chǎn)生的IL-17A造成的自身免疫性疾病機(jī)制等等。

IL-17和IFN-γ

中性粒細(xì)胞影響Th17細(xì)胞分化和功能，但是對(duì)于中性粒細(xì)胞是否能直接產(chǎn)生或者表達(dá)IL-17和IFN-γ的效力尚無人體數(shù)據(jù)結(jié)論。
 

在小鼠模型中，有研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞在嗜肺李斯特菌感染期間產(chǎn)生IL-17A同型二聚體，但不產(chǎn)生IFN-γ。中性粒細(xì)胞通過其衍生的IL-17A以旁分泌的方式誘導(dǎo)IFN-γ的抗炎抗菌功能。此外，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17還能協(xié)調(diào)IFN-γ介導(dǎo)的M1促炎巨噬細(xì)胞編程。
 

在腎缺血再灌注損傷小鼠模型中，觀察到IL-23和IL-12激活的Gr-1+ 中性粒細(xì)胞是IL-17A的主要來源，而非Th17細(xì)胞。
 

對(duì)于IFN-γ，結(jié)論則不那么統(tǒng)一。也有一些小鼠模型研究認(rèn)為在病原體感染產(chǎn)生的免疫炎癥響應(yīng)中，中性粒細(xì)胞分泌IFNγ，不依賴TLR11，并顯著降低病原體載量，從而延長小鼠存活期。
 

遷移的中性粒細(xì)胞負(fù)責(zé)在肺炎感染早期產(chǎn)生IFN-γ，進(jìn)而調(diào)節(jié)小鼠的細(xì)菌清除。這種IFN-γ的產(chǎn)生不依賴于IL-12、CD44、TLR2、TLR4、TRIF 和Nrf2等因子。
 

IL-26：助長全身炎癥

IL-26屬于IL-10家族，已被證明在許多自身免疫性和感染性炎癥性疾病中起重要作用。IL-26在從魚類到人類的各種脊椎動(dòng)物中廣泛表達(dá)，但在小鼠和大鼠中沒有表達(dá)。
 

其獨(dú)特功能還包括通過形成毛孔直接殺死細(xì)胞外細(xì)菌，以及參與TLR9介導(dǎo)的DNA傳感等。幾項(xiàng)研究也表明IL-26在銀屑病中發(fā)揮重要作用。
 

在炎癥性自身免疫性疾病中，通常認(rèn)為Th17細(xì)胞是IL-26最廣泛的來源，但新的研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞可能才是自身炎癥環(huán)境下主要分泌IL-26的細(xì)胞。
 

IL-26在膿皰型銀屑病中的表達(dá)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于更常見的尋常型銀屑病，這表明IL-26在自身炎癥性銀屑病中發(fā)揮了特殊的作用。并且這種影響自身炎癥的IL-26主要來源于中性粒細(xì)胞。
 

研究人員認(rèn)為，IL-26結(jié)構(gòu)性地存在于中性粒細(xì)胞中，并儲(chǔ)存在其初級(jí)顆粒中，在細(xì)胞脫顆粒過程中與其他初級(jí)顆粒蛋白一起釋放。

J Exp Med

盡管IL-26不能單獨(dú)激活中性粒細(xì)胞，但它可以通過兩種結(jié)合機(jī)制觸發(fā)對(duì)中性粒細(xì)胞的反影響。

一方面，它通過傳統(tǒng)的IL-26受體激活角質(zhì)形成細(xì)胞，導(dǎo)致IL-1α和CXC趨化因子的釋放以及伴隨的中性粒細(xì)胞募集；

另一方面，與細(xì)菌DNA結(jié)合后的IL-26可以通過TLR9激活中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致招募的中性粒細(xì)胞進(jìn)一步激活，釋放IL-1β和CXCL8。

1976年發(fā)現(xiàn)的IL-2，在整個(gè)免疫治療史上，有著不可替代的位置。Rosenberg稱之為第一個(gè)人類腫瘤有效的免疫治療方法。

來源:閑談 Immunology

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