細胞因子調節腫瘤微環境中各類免疫細胞，影響抗腫瘤免疫反應。
 

1. IL-1βIL-1β是一種有效的促炎細胞因子，參與調節自身免疫性炎癥、促炎反應、細胞增殖和細胞分化。這種細胞因子主要由活化的巨噬細胞產生一種pro-IL-1β 的前蛋白，通過炎性Caspase-1（CASP1/ICE）蛋白水解加工成活性形式IL-1β，隨后與IL-1受體CD121a/IL1R1和CD121b/IL1R2亞基結合。其他細胞類型產生和分泌IL-1β，促進腫瘤進展。包括脂肪細胞、單核細胞、DC、成纖維細胞、B細胞、TAMs和一些癌細胞等。

Immunity. 2019

在TME中，IL-1β在乳腺癌等多種實體瘤中巨噬細胞和腫瘤細胞上調表達，可控制腫瘤侵襲，上調原發腫瘤的發生和發展，增加管腔乳腺癌細胞的侵襲性，并通過NF-κB通路增加IL-6的產生，促進腫瘤生長和侵襲性。IL-1β與乳腺癌等腫瘤的不良預后有關。IL-1β是上游細胞因子，抑制惡性腫瘤中IL-1β信號傳導，被認為是癌癥治療的有效策略，IL-1β抑制劑Canakinumab嘗試進行了非小細胞肺癌的3期臨床（CANOPY-A study），但是沒有達到主要終點（DFS）（諾華官網https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-provides-update-phase-iii-canopy-study-evaluating-canakinumab-adjuvant-treatment-non-small-cell-lung-cancer）。但是目前仍有兩項腫瘤相關臨床研究在進行，一項是哥倫比亞大學的透明細胞性腎細胞癌（NCT04028245）;另一項是M.D. Anderson Cancer Center的肺癌預防性研究（NCT04789681）。2. IL-2IL-2作為T細胞生長因子被發現（IL-2/IL-2R研究簡史及藥物開發），在腫瘤微環境腫可以促進T細胞（含Treg）活化、擴增。對IL-2的開發，一直是抗腫瘤免疫的熱點，走過了很多的彎路，也獲得很多經驗。最近羅氏的PD1-IL2v成為新的方向（羅氏領銜PD1-IL2，賽諾菲帶隊PD(L)1-IL15）。3.IL-6IL-6是一種多功能細胞因子和脂肪因子，顯然具有促腫瘤和促炎作用。它最初被確定為B細胞刺激因子-2（B cell stimulating factor-2， BSF-2）和免疫球蛋白產生的誘導劑。IL-6促進Th2分化，同時抑制Th1極化，維持Th1和Th2免疫細胞之間的動態平衡，并調節產生IL-17的Th17細胞與Treg之間的平衡。IL-6由非惡性細胞產生，如單核細胞、巨噬細胞、T細胞、B細胞、成纖維細胞、內皮細胞和脂肪細胞。在腫瘤微環境中，其主要來源是一些癌細胞、TAMs、髓源性抑制細胞（MDSC）、Th2細胞和CAFs。IL-6是慢性炎癥性疾病、自身免疫性疾病、癌癥和腫瘤免疫的主要參與者。
 

IL-6結合其受體，下游通過JAK-STAT、MAPK-ERK和PI3K-Akt通路傳遞信號，激活轉錄。其中STAT3信號通路被認為是癌癥炎癥的主要途徑，在惡性細胞中經常被激活，并在調節腫瘤微環境炎癥相關關鍵基因轉錄中發揮關鍵作用。
 

癌癥炎癥對于抗腫瘤起著雙重作用，即具有一定抗腫瘤的作用，但是也促進細胞外基質降解，癌癥血管新生，內皮細胞激活，癌癥細胞遷移能力增強，這些都給癌癥進展和轉移的提供了良好的生態位。

腫瘤微環境中的IL-6的作用（（Nat. Rev. Immunol. 2018）

因此，阻斷IL-6，以及靶向IL-6-STAT3軸是一種潛在抗腫瘤治療策略，可能有益于乳腺癌的治療。目前有多項托珠單抗治療腫瘤（尤其是乳腺癌）的臨床研究在進行。4. IL-7 IL-7 是IL-2之外另外一種T細胞生長因子，可以促進T細胞等多種免疫細胞活化增殖，有助于根除腫瘤。然而，上皮癌可以異常表達 IL-7Rα 和 IL-7，促進炎癥，腫瘤細胞增殖，對化療產生耐受，導致促腫瘤環境形成。
 

5. IL-8IL-8，也稱為CXCL8，是一種促炎趨化因子，由單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、T細胞、成纖維細胞、上皮細胞和血管內皮細胞表達。IL-8被稱為中性粒細胞趨化因子，可誘導中性粒細胞和粒細胞募集、脫顆粒和吞噬作用，與肥胖、癌癥有關，并可誘導炎癥細胞和氧化應激介質募集到局部炎癥中以發揮細胞毒性活性。腫瘤微環境中，TAMs、CAFs和一些癌細胞分泌IL-8，可促進多種抑制性免疫細胞（如MDSCs等）募集、增殖和存活，抑制CD8+ T細胞活性，并刺激細胞分泌有助于乳腺癌等進展的其他生長因子。（IL-8促進腫瘤發展，免疫治療新靶點）

IL-8介導腫瘤進展（Pharmacol Ther. 2020 ）

使用小分子或抗體阻斷CXCL8-CXCR1/2軸，可能會產生抗腫瘤活性。目前還在研的藥物是Syntrix Biosystems的SX-682(CXCR1/2抑制劑)，抑制MDSCs招募，聯合O藥治療轉移性胰腺導管腺癌（NCT04477343）,聯合K藥治療治療轉移性黑色素瘤（NCT03161431），單要或聯合地西他濱治療骨髓增生異常綜合征（NCT04245397）。
 

6. IL-10IL-10被稱為人細胞因子合成抑制因子（ cytokine synthesis inhibitory factor），在免疫調節、感染、炎癥、自身免疫、移植和腫瘤發生方面具有多種多效性作用。它通過抑制炎性細胞因子（如 TNF-α、IL-6 和 IL-1）的表達，而具有強效抗炎作用，被認為是腫瘤進展中最重要的免疫抑制細胞因子之一。

J Exp Med (2020)

一般來說，IL-10主要由Th2、Th1、Treg和Th17產生，也可由CD8+ T細胞、單核細胞、巨噬細胞、DCs、B細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、角質形成細胞、上皮細胞甚至一些腫瘤細胞產生。受體IL-10受體是一種雙受體復合物，由IL-10受體1（IL-10R1）和IL-10R2的兩個拷貝組成。這兩個亞基都屬于II類細胞因子受體家族。IL-10R1與IL-10形成特異性高親和力相互作用，而IL-10R2是一種共享的低親和力受體。DCs、T細胞、B細胞、NK、Treg細胞和肥大細胞表達IL-10R1，而IL-10R2亞基普遍表達。信號通路
 

在人類中，IL-10首先與IL10R1結合，然后該復合物與IL10R2結合，形成異四聚體（兩個IL10R1/兩個IL10R2），從而組裝IL-10R復合物，這是啟動IL-10信號通路的第一步。一旦復合物組裝，分別與 IL-10R1 和 IL-10R2 相關的 Jak1 和 Tyk2 被激活并磷酸化IL10R1 亞基的細胞內細胞質尾部，導致STAT3和STAT1或STAT5的募集和磷酸化/激活，STAT3與IL-10信號轉導最顯著相關，驅動阻斷各種炎癥通路的抗炎介質的表達。腫瘤微環境IL-10 在調節腫瘤免疫反應，取決于 TME 免疫細胞上表達的IL-10 受體的數量。IL10主要由腫瘤微環境中M2/TAM、淋巴細胞和癌細胞產生和表達，促進腫瘤生長、血管生成、腫瘤逃逸和轉移。此外，IL-10水平增加Treg細胞和巨噬細胞分泌另外一種抑制性細胞因子TGF-β。7. IL-12IL-12是異二聚體促炎細胞因子小家族的成員，主要由APC（DC和活化的巨噬細胞）產生和表達。IL-12刺激先天性和適應性免疫的效應細胞，激活巨噬細胞極化為M1型，并增強TME中的抗腫瘤細胞毒性免疫應答。

Immunity 2019

IL-12受體由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2亞基組成，通常在T細胞、NK細胞、NKT細胞、單核細胞、巨噬細胞和DC群體中表達。IL-12與其在靶細胞上表達的受體結合后，JAK2和TYK2促進STAT4的磷酸化和同源二聚化，活化的STAT4誘導轉錄因子T-box（T-bet）的轉錄，控制Th1細胞產生IFN-γ，以募集和募集細胞毒性 NK 和 CD8+ T 細胞。T-bet和STAT4下調RORγt，從而限制了Th17和Treg在腫瘤內的產生和增殖。IL-12促進初始CD8+T細胞分化為效應表型，并作為CD8+ T抗凋亡因子，通過釋放穿孔素和蛋白水解酶直接破壞微生物和癌細胞。
 

目前有眾多的重組IL-12或者IL-12 mRNA在臨床階段。例如ADV/IL-12 治療轉移性非小細胞肺癌（NCT04911166）；NHS-IL12 治療卡波西肉瘤（NCT04303117）等。
 

8.IL-15IL-15是另外一個非常有前景的抗腫瘤免疫細胞因子，可以刺激T細胞增殖、產生細胞毒性T淋巴細胞、刺激B細胞合成免疫球蛋白以及NK細胞的產生和持續存活。IL-15 受體包括與IL-2、IL-4、IL-7、IL-15 和 IL-21 共享的 γc亞基，以及與 IL-2 共享的 IL-2Rβ 以及 IL-15 特異性亞基 IL15Rα，該受體通過 JAK1/3 和 STAT5/STAT3 系統發出信號。與 IL-2 相比，IL-15對Tregs沒有明顯的作用。2022年5月23日，ImmunityBio向FDA遞交IL-15超級激動劑N-803的上市申請，與卡介苗聯合治療卡介苗不響應的非肌肉浸潤性膀胱癌（NMIBC），前期數據顯示CR可達70%以上，后因CMO存在問題而上市受阻，目前重新遞交上市申請。9. IL-17AIL-17A是參與過敏反應相關的促炎細胞因子。在人類中，IL-17A水平升高與感染、抗菌免疫、慢性炎癥性疾病、肥胖和自身免疫性疾病有關。（IL-17與腫瘤免疫，敵人or朋友？）
 

IL-17產生細胞

除了經典的Th17細胞之外，現在IL-17產生細胞已經拓展至更大的群體，包括：

• Th17細胞
• IL-17+CD8+T細胞
• γδT17細胞
• Th1細胞
• NK細胞
• 中性粒細胞
• 巨噬細胞
• 部分內皮細胞

IL-17與腫瘤免疫

IL-17來源廣泛，因而在抗腫瘤免疫中，作用多樣，概括起來，還是同時具有抗腫瘤活性和促腫瘤進展的作用。

IL-17產生細胞與腫瘤免疫（Immune Netw. 2020）

乳腺微環境中高水平的IL-17A與乳腺癌的高度侵襲性和侵襲性表型有關。IL-17A誘導ERK1/2磷酸化、p38 MAPK和STAT3（IL-6-STAT3）信號通路的激活，并促進腫瘤生長、組織侵襲、組織重塑和基質降解物質（如MMP，包括MMP2和MMP9、遷移、抑制細胞凋亡和血管生成（通過激活VEGF和CXCL8表達）。10.IL-21IL21使用共同的 γc 及其細胞因子特異性 IL-21Rα 鏈, 調節先天性和適應性免疫反應。IL-21 在 B 細胞分化為漿細胞和T 濾泡輔助細胞 （Tfh） 的發育中起主要作用; 誘導CD8+ T、NK 細胞激活、抗病毒活性和抗腫瘤活性增強; 可以促進Th17細胞的發育。IL-21R 已被證明在多種造血惡性腫瘤中表達。在慢性淋巴細胞白血病 （CLL）、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 （DLBCL） 和套細胞淋巴瘤。鑒于其增強 CD8+ T 細胞和 NK 細胞細胞毒性活性的能力，IL-21 已被評估用于治療癌癥。11.IL-23IL-23 是一種異二聚體促炎細胞因子，屬于 IL-12 細胞因子家族。這兩者有一個共同的p40亞基，該亞基與p35亞基共價連接形成IL-12，或與p19亞基共價連接形成IL-23。它是Th17細胞分化、維持和擴增的關鍵細胞因子。IL-23主要由DC和巨噬細胞產生，但也由單核細胞、中性粒細胞、先天淋巴細胞、γδ T細胞、B細胞和M2/TAM細胞產生。異二聚體IL-23細胞因子受體由IL12Rβ1（IL-12受體）和IL-23R組成，前者通過酪氨酸激酶-2（tyrosine kinase-2， TYK2）發出信號，后者通過JAK2發出信號以激活STAT3。IL-23受體可在T細胞、NK細胞、NKT細胞、腫瘤細胞中表達，在單核細胞、巨噬細胞和DC細胞群中表達較弱。

IL-23 被確定參與腫瘤相關炎癥與腫瘤免疫逃逸，可直接影響多種癌前病變和惡性腫瘤。IL-23參與乳腺癌細胞轉移，并與較高的乳腺癌腫瘤大小和分期有關。12. IFN-γIFN-γ因其干擾病毒生長的能力而得名，是一種多能細胞因子，在免疫調節、抗微生物/抗病毒宿主防御、過敏、自身免疫性疾病、肥胖和抗腫瘤免疫中發揮有爭議的作用。它增強了對炎癥分子（TLR配體和TNF）的反應、NK細胞的細胞毒性功能以及M1巨噬細胞的數量，以提供吞噬活性。它是先天免疫應答中的重要自分泌信號，也是適應性應答中的旁分泌信號。在炎癥期間，CD4+ Th1細胞是IFN-γ的主要來源，可促進Th1和NK細胞產生IFN-γ。IFN-γ通過促進初始CD4+ T細胞分化為Th1和Th2細胞，增加CD8+ T細胞的殺傷能力并減少Tregs的增殖，觸發促炎反應的激活。在DC中，IFN-γ信號通路有助于其成熟、IL-12、IL-1β的產生以及CD4+和CD8+ T細胞的活化。在 TME 中，IFN-γ 的濃度決定了其功能是抗腫瘤還是促腫瘤。高劑量IFN-γ刺激JAK-STAT1信號轉導，并可誘導癌細胞死亡和凋亡。然而，宿主浸潤細胞或免疫治療期間在腫瘤部位產生的低劑量IFN-γ可提高腫瘤細胞存活率，通過激活癌細胞中的ICAM1-PI3K-Akt-Notch1信號轉導誘導轉移風險和EMT轉錄因子表達。13. TNF-αTNFα 是一種主要的炎性細胞因子和脂肪因子，在高濃度存在時被描述為出血性腫瘤壞死的循環和內毒素誘導因子。它主要由巨噬細胞產生，少部分由 B 和 T（細胞毒性 CD8+ 和 CD4+ Th1）細胞、NK 細胞、肥大細胞、成纖維細胞、破骨細胞、內皮細胞和肌肉細胞產生。它既可以作用于自分泌信號轉導，也可以作用于旁分泌信號轉導。一般來說，作為一種脂肪因子，它與肥胖有關，促進胰島素抵抗和2型糖尿病。它參與促炎反應的產生，因為它可以激活和上調400多個炎癥基因，并刺激許多不同的細胞反應。TNFα參與乳腺癌細胞存活和/或增殖、促腫瘤、侵襲性、促腫瘤巨噬細胞浸潤、CAF表型、炎性趨化因子表達（如C-X-C基序配體8（CXCL8/IL-8））和血管生成，其過度表達通常與侵襲性癌癥行為和不良預后有關。TNFα 和 IL-1β 是 TME 中常見的促炎細胞因子。因此，阻斷TNFα或其受體可能具有顯著的抗腫瘤作用。14. GM-CSFGM-CSF 是一種 23 kDa 的糖蛋白，與由 1 型細胞因子受體家族亞基組成的異二聚體受體結合。GM-CSF 是活化的 T 淋巴細胞、成纖維細胞、內皮細胞、巨噬細胞和基質細胞的產物。GM-CSF 刺激中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、巨核細胞和紅系細胞系的造血集落形成細胞的存活。GM-CSF刺激抗原呈遞給免疫系統，誘導巨噬細胞和 DC 上 II 類 MHC 和 Fc 受體的表達。GM-CSF 刺激中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞介導 ADCC 的能力。GM-CSF在抗腫瘤臨床研究階段，用于治療黑色素瘤、神經母細胞瘤等。15. TGF-βTGF-β配體幾乎由所有細胞類型分泌，包括上皮細胞、成纖維細胞和免疫細胞，它們無活性并儲存在腫瘤微環境。 TGF-β信號轉導可以抑制良性細胞的細胞生長，但促進癌細胞生長。在良性細胞中，TGF-β可誘導細胞周期停滯、分化、細胞凋亡和自噬，上皮細胞分泌的TGF-β可以抑制基質成纖維細胞和炎癥細胞中旁分泌因子的產生。然而，一旦良性細胞轉化為癌細胞，TGF-β信號轉導通過調節免疫逃逸、纖維化和上皮-間充質轉化（EMT）來促進癌癥進展。（TGF-β抑制8類免疫細胞--作用重要，成藥困難。）

參考文獻

Alberto Mantovani et al, Interleukin-1 and Related Cytokines in the Regulation of Inflammation and Immunity,Immunity. 2019 Apr 16;50(4):778-795. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.012.

Jones, S.A.; Jenkins, B.J. Recent Insights into Targeting the IL-6 Cytokine Family in Inflammatory Diseases and Cancer. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 773–789

Kristen Fousek et al，Interleukin-8: A chemokine at the intersection of cancer plasticity, angiogenesis, and immune suppression，Pharmacol Ther. 2020 Sep 24;107692.

Margarida Saraiva, Paulo Vieira，Anne O’Garra，Biology and therapeutic potential of interleukin-10，J Exp Med (2020) 217 (1): e20190418.https://doi.org/10.1084/jem.20190418

Tait Wojno, E.D.; Hunter, C.A.; Stumhofer, J.S. The Immunobiology of the Interleukin-12 Family: Room for Discovery. Immunity 2019, 50, 851–870

Da-Sol Kuen et al，IL-17-Producing Cells in Tumor Immunity: Friends or Foes? Immune Netw. 2020 Feb;20(1):e6