白細胞介素IL-2主要生物學活性及作用機理
白細胞介素 (IL)簡稱白介素，是由多種細胞產生并作用于多種細胞的一類細胞因子（Cytokine）。白介素功能復雜，形成網絡，復雜重疊，在免疫細胞的成熟、活化、增殖和免疫調節等一系列過程中均發揮重要作用，此外它們還參與機體的多種生理及病理反應。IL-2是對免疫系統具有多效作用的關鍵細胞因子之一，曾以胸腺細胞刺激因子（Thymocyte stimulating factor，TSF）、T細胞生長因子（T cell growth factor,TCGF）等稱之。
IL-2概述
IL-2 分子量 15.5kDa，是一條單鏈的多肽分子，由133個氨基酸組成。IL-2主要由CD4+T細胞通過T細胞受體(TCR)和CD28共刺激信號激活后分泌。CD8+T細胞、NK細胞、自然殺傷T細胞(NKT)和樹突狀細胞也產生IL-2，但數量較少。
IL-2通過與其受體結合，發揮信號調節作用。IL-2受體主要由IL-2Rα(CD25)、IL-2Rβ(CD122)、 IL-2Rγ(CD132)三種亞基組成。IL-2Rγ/CD132在所有淋巴細胞上表達，而IL-2Rβ/CD122在自然殺傷（NK）和CD8記憶T細胞上組成型表達，并且可以在抗原識別后在幼稚T細胞上誘導。IL-2Rγ/CD132和IL-2Rβ/CD122能夠進行細胞內信號傳導的亞基，而IL-2Rα/CD25不參與信號傳導。
低濃度的IL-2優先結合在Treg上組成型表達的高親和力三元復合物受體（IL2Rαβγ），因此低劑量IL-2可激活Treg來誘導免疫耐受，用于治療1型糖尿病，紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療。高濃度的IL-2飽和Treg之后會結合比如NK細胞和CD8+T細胞上組成型表達的中等親和力的二元復合物受體（IL2Rβγ），激活NK細胞和CD8+T細胞，增加抗癌活性。而在IL-2Rα/CD25亞基單獨存在時，其與IL-2的親和力只有三元復合物受體（IL2Rαβγ）的百分之一。
因此不同的研發公司根據不同的應用場景進行了不同設計方法的探索，包括PEG化修飾、融合Fc、突變體設計、雙特異性抗體設計、聯合免疫檢查點抗體用藥等策略。
IL-2的信號通路
IL-2通過IL-2Rβ和γc的細胞質結構域的異源二聚發出信號，引起至少三個主要的信號通路被激活：磷酸肌醇3-激酶（PI3-K）/AKT、Ras-MAP激酶和JAK-STAT通路（主要是JAK1、JAK3；STAT5A和STAT5B；盡管STAT3和STAT1也可以被激活）（圖1）。這三條信號通路共同介導細胞生長、存活、分化和免疫密切相關。
其它幾個因子的信號通路類似于此，不過STAT利用傾向略異，目標細胞略有不同。IL-2、IL-7、IL-9和IL-15主要激活STAT5A和STAT5B（統稱為STAT5），而IL-4通常激活STAT6，IL-21主要激活STAT3。激活的STAT蛋白的不同可能是這些細胞因子作用有異的原因之一。
IL-2的主要生物學活性
圖2. IL-2的主要生物學活性
1.刺激T細胞生長
各種刺激物活化的T細胞一般不能在體外培養中長期存活，加入IL-2則能使其長期持續增殖，因此IL-2曾被命名為T細胞生長因子（T cell growth factor，TCGF）。靜止的T細胞表面不表達IL-2R，對IL-2沒有反應；受絲裂原或其它刺激活化后T細胞才能表達IL-2R，成為IL-2的靶細胞；而IL-2又可誘導靶細胞增加IL-2R的表達。在活體內，IL-2對CD4+ T細胞的作用是通過自分泌途徑實現的，因為活化的CD4+ T細胞能夠產生大量的IL-2；而CD8+ T細胞則通過旁分泌途徑來維持細胞的生長。IL-2R在T細胞上的表達是一次性的，一般在活化后2～3天達到高峰，6～10天左右消失。隨著IL-2R的消失，T細胞即失去對IL-2的反應能力。因此若要維持正常T細胞在體外長期生長，必須不斷地用絲裂原或其它刺激物去刺激T細胞，以維持IL-2R的表達。
2.誘導細胞毒作用
①接受了預刺激信號的CD8+ T細胞可以受IL-2的作用活化為CTL，發揮細胞毒作用；在一定條件下，CD4+ T細胞也可受IL-2的誘導而具有殺傷作用。②NK細胞是唯一正常情況下表達IL-2R的淋巴樣細胞，因此始終對IL-2保持反應性。然而靜止的NK細胞上只表達IL-2R的β鏈和γ鏈，對IL-2的親和力低，只能對高濃度的IL-2發生反應。一旦NK細胞活化，就表達IL-2R的α鏈，成為高親和力的受體；大劑量的IL-2誘導的LAK活性主要是NK細胞。③使T細胞和NK細胞產生IFN-γ、TNF-β和TGF-β等因子，促進非特異性細胞毒素；還可誘導產生某些B細胞生長因子以及造血生長因子等，從而發揮相應的生物學作用。
3.對B細胞的作用
IL-2對B細胞的生長及分化均有一定的促進作用�；罨幕驉鹤兊腂細胞表面表達高親和力IL-2R，但是密度較低；較高密度的IL-2可誘導B細胞生長繁殖，促進抗體分泌，并誘使B細胞由分泌IgM向著分泌IgG2轉換。
4.對巨噬細胞的作用
人類單核－巨噬細胞表面在正常時有少量的IL-2Rβ鏈表達，但是受到IL-2、 IFN-γ或其它活化因子作用后，可表達高親和力IL-2R。單核－巨噬細胞受到IL-2的持續作用后，其抗原遞呈能力、殺菌力、細胞毒性均明顯增強，分泌某些細胞因子的能力也得到加強。
