IL-15是什么？

白細胞介素-15（interleukin -15，IL-15）是一種T細胞生長因子，于1994年被兩個獨立的實驗室發現，與IL-2具有類似的生物學功能。IL-15是一種多效性細胞因子。許多類型的細胞在廣泛的組織中不斷表達IL-15，包括巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞（DC）、T細胞、上皮細胞、成纖維細胞等。即便如此，巨噬細胞、單核細胞和樹突狀細胞也是IL-15的主要產生者。細胞來源和靶細胞分布較 IL-2 廣，故可能在不表達 IL-2 的部位發揮類似 IL-2 的效應。
 

IL-15的功能有哪些？

IL-15（白細胞介素-15）和IL-2（白細胞介素-2）都是重要的細胞因子，它們在免疫系統中起著多方面的作用，IL-15和IL-2在調節T細胞和NK細胞的增殖、發育和存活方面有相似的作用，但它們在B細胞免疫球蛋白產生方面的作用則不同。IL-2主要影響T細胞，而IL-15對NK細胞的影響更為顯著。

IL-15與IL-2相同的功能：

1.調節活化的T細胞的增殖

2.產生細胞毒性T細胞

3.刺激和維持NK細胞的發育和存活

4.激活B細胞產生的免疫球蛋白

IL-15具有IL-2所沒有的功能：

1.抑制CD8+效應T細胞發生活化誘導的細胞死亡（AICD）

2.參與樹突狀細胞分化為NK細胞

3.調節記憶和初始CD8+ T細胞的維持

IL-15如何遞呈給細胞？

根據其結構，三種IL-15受體在細胞表面表達。與IL-2Rα不同，IL-15Rα是一種高親和力的結合蛋白，另一種是IL-2/IL-15Rβ和γ鏈復合物。一個由IL-15Rα、IL-2/15Rβ和γ組成的高親和全異三聚體復合物，通過IL-2/15Rβ和γ傳遞信號。研究表明，分離出的IL-15R是一種不同的受體類型，盡管它沒有發揮信號轉導的能力，但對它具有較高的親和力。淋巴樣細胞、髓系細胞、單核細胞、成纖維細胞、上皮細胞、肝臟細胞等細胞均表達IL-15Rα。在細胞激活后，IL-15Rα通過反式呈遞使IL-15保持在細胞表面，并通過形成免疫突觸與鄰近效應NK和T細胞上的IL-2/15Rβ-γ結合，作為一種膜結合的異源二聚體復合物。

IL-15如何應用于臨床？

根據最近的臨床前研究，IL-15和IL-2的毒性似乎有所不同，IL-15比IL-2顯示出更少的血管毛細血管滲漏。這些考慮提示IL-15可能是一種更有效的免疫治療癌癥的細胞因子。除了單獨用于癌癥免疫治療外，IL-15及其衍生物也被包括在許多癌癥過繼細胞治療中，特別是與嵌合抗原受體（CAR）工程結合。在許多最近的研究中，體外預培養加入了IL-15。IL-15及其受體已被納入CAR治療中。

T細胞

根據發育和激活階段的不同，IL-15對CD8+和CD4+ T淋巴細胞亞群有不同的影響。多項研究表明IL-15在記憶性CD8+ T細胞存活中的重要意義，就像IL-15和IL-15Rα缺陷小鼠中記憶性CD8+ T淋巴細胞數量顯著減少一樣，通過IL-15上調額外的抗凋亡分子的表達，以支持CD8+ T淋巴細胞在所有發育階段的存活。在臨床研究中，幾個研究團隊研究了將IL-15用于CAR-T工程的可能性，因為它具有維持記憶CD8+ T細胞的穩態和增殖的特殊能力。IL-15增強的CAR-T細胞在抗原刺激下顯示出10倍的體外增殖，3-15倍的體內擴增，同時細胞死亡減少，PD-1表達降低。與之前的研究類似，我們使用膜結合的IL-15（mbIL-15）融合蛋白評估了一種不同的CAR設計，該蛋白通過一個連接子將IL-15與IL-15R結合，復制IL-15反式遞呈的特定生理機制。IL-15也與其他CARs聯合使用，以靶向其他類型的腫瘤，如IL13Ra-CAR。一致的陽性結果顯示IL-15裝甲的CAR-T細胞其體內持久性增強和強大的抗腫瘤活性。盡管在mbIL-15CAR-T細胞注射前腫瘤負荷顯著，但患者經歷了5個月的完全反應，CAR-T細胞的強烈生長和長期持續存在。血清IL-15水平保持在較低水平，有害影響可逆。

NK細胞

自然殺傷細胞（NK）細胞能夠溶解腫瘤細胞，而不需要抗原啟動。因此，NK細胞成為一個流行的和有前途的平臺，具有積極的治療質量，并降低了誘導嚴重的細胞因子相關毒性的風險，這可以解決當前細胞治療的一些局限性。

然而，NK細胞的短壽命是使用它們的挑戰之一。盡管研究表明存在長壽的記憶NK細胞，但免疫治療的記憶NK細胞的選擇由于缺乏準確的標記而受到限制。因此，基于NK細胞的免疫治療的一種有效方法是體外培養NK細胞生成的IL-15，可以促進NK細胞增殖和持久性。我們已經確定，在不同的CAR-NK細胞中過表達IL-15或IL-15受體復合物可顯著提高NK細胞的存活率和更高的抗腫瘤活性。在最近的一項研究中，11名復發或難治性B細胞淋巴瘤或白血病患者中的大多數對CAR-NK細胞治療有反應，但沒有經歷明顯的有害副作用，如CSR。