十多年前，科學家們發現了一種名為白細胞介素-18（IL-18）的細胞因子，它在實驗中增強了T細胞和NK細胞的免疫功能，被視為腫瘤免疫治療的一匹黑馬。
 

靠人體的免疫系統戰勝癌癥，是無數人前赴后繼的追求，于是IL-18抗擊癌癥的臨床試驗很快就開始了。然而IL-18的II期試驗，卻撲街得格外慘烈。
 

不管把IL-18的使用量增大多少，60多名黑色素瘤患者中，也只有1名達到了部分緩解[1]。藥物研發很快因此擱淺了，但這卻讓耶魯大學的免疫學家Aaron King陷入了思考：別的重組人白介素藥物都能應用到臨床，為什么IL-18不行？
 

十年后，Aaron King帶領的團隊終于解開了這個謎題，他們發表在《自然》上的最新論文指出：IL-18沒能起到抗腫瘤作用，是因為它進入體內后，癌細胞會大量分泌競爭性結合IL-18的受體IL-18BP，搶走了IL-18本該發揮的促免疫作用！
 

換句話說，癌細胞釋放的“誘餌”，讓IL-18BP成為了腫瘤微環境中的一個“分泌型免疫檢查點”。研究團隊從IL-18的2.5億種變體中，篩選出了一個不會和誘餌結合的特殊型DR-18，用它配合PD-1抑制劑治療，在實驗中取得了良好的療效[2]。
 

其實IL-18面對的這種情況，和大家再熟悉不過的PD-1/L1，是有些相似之處的。在腫瘤微環境當中，癌細胞、T細胞、巨噬細胞乃至樹突狀細胞都會表達PD-L1，但各自的意義顯然并不相同。

比如最近就有研究顯示，抑制掉樹突細胞的PD-L1，作用可能遠大于巨噬細胞的PD-L1[3]�，F在對PD-L1的表達做檢測，也有腫瘤細胞陽性分數（TPS）、免疫細胞陽性分數（ICS）、聯合陽性分數（CPS）這些不同的分法。
 

而IL-18進到腫瘤微環境當中，也有敵我兩種受體要區分，友軍當然是T細胞和NK細胞表面的正常受體IL-18R，而敵軍就是癌細胞釋放的誘餌IL-18BP。不過在正常情況下，IL-18BP對IL-18的親和力要遠高于IL-18R。
 

來增援免疫系統的友軍，竟然都被拉到敵軍一邊去了，這仗還怎么打？研究團隊分析了癌癥基因組圖譜計劃（TCGA）的數據庫，發現雖然IL-18R在免疫細胞中廣泛表達，但各種實體瘤當中IL-18BP的分布更廣泛。
 

要想讓IL-18這個強效促免疫的分子發揮作用，就得想辦法繞開癌細胞釋放的誘餌，從而突破掉IL-18BP這個免疫檢查點的限制。
 

研究團隊希望能找到一個只結合IL-18R，不結合誘餌IL-18BP的分子，為此采用了定向進化（Directed Evolution）的方法，從超過2.5億種IL-18的變體中，篩選出了一種名為DR-18，與IL-18R親和力強的IL-18變體，進行下一步實驗。

在黑色素瘤和結直腸癌小鼠模型上進行的實驗顯示，這個DR-18果然了不得，單獨使用時的療效就已經絲毫不遜色于PD-1抑制劑。如果和PD-1抑制劑聯合使用，更是能干掉絕大多數小鼠身上的腫瘤！

進一步的分析則顯示，DR-18的出色抗腫瘤效果，來自于它對CD8+T細胞、NK細胞、腫瘤內部干細胞樣T細胞等多種免疫細胞的充分調動。同時DR-18還改變了免疫微環境狀態，狠狠打壓了免疫抑制性的細胞。
 

論文作者之一，耶魯大學的Marcus Bosenberg表示，DR-18能夠激活NK細胞、腫瘤內部干細胞樣T細胞的特點，是現有的免疫檢查點抑制劑難以實現的，因此對于“冷腫瘤”的治療價值巨大[4]。
 

業內專家也對本次研究高度評價，認為有著轉化到臨床的良好前景。領導本次研究的Aaron King則宣布將成立新的生物技術公司，爭取在明年把這種療法推進到臨床試驗階段，在實戰當中檢驗療效[5]。

參考資料：

1.Tarhini A A, Millward M, Mainwaring P, et al. A phase 2, randomized study of SB-485232, rhIL-18, in patients with previously untreated metastatic melanoma[J]. Cancer, 2009, 115(4): 859.

2.Zhou T, Damsky W, Weizman O-E, et al. IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy [J]. Nature, 2020.

3.Oh S A, Wu D-C, Cheung J, et al. PD-L1 expression by dendritic cells is a key regulator of T-cell immunity in cancer [J]. Nature Cancer, 2020.

4.https://newatlas.com/medical/synthetic-immune-cell-interleukin18-cancer/

5.https://endpts.com/yale-spinout-re-engineers-an-immunotherapy-gsk-others-once-abandoned/