小分子化合物通常具有明確的化學結構和生物活性，在藥物研發領域占據重要地位。許多藥物都是小分子化合物，這是因為它們能夠穿越細胞膜并與特定的生物大分子（例如蛋白質）相互作用，進而發揮藥效。結晶是處理有機化合物的一項常規技術，而在小分子化合物的結晶過程中，有時會出現油析現象。

油析現象，也稱為“出油（oiling out）”，或液-液脫混或液-液相分離(LLPS)，是制藥行業結晶開發過程中常見的現象。油析過程產生的溶質富集相稱之為油相，而溶質含量較少的被稱為水相。LLPS 通常是不希望發生的，因為它會阻礙藥物的結晶。油析在試驗中的出現的頻率取決于試驗條件和所涉及的物質體系。

首先，我們來看一下哪些化合物類型更傾向于發生油析：

（1）化合物熔點相對較低：一般是指溫度低于100℃，通常在70℃-80℃，甚至更低，這類化合物在結晶過程中更容易發生油析。
（2）相對分子量較大的化合物，如多肽、環脂肽類，它們比較難結晶，通常會得到無定型產品。
（3）分子中含有柔性結構的化合物，比如長碳鏈，因為碳鏈扭曲和擺動容易旋轉，很難以比較好的排列方式形成晶體
（4）糖類化合物，通常糖類比較難結晶。
（5）吸水性較大的化合物，在有溶劑的情況下很容易受潮變油，粘附在過濾紙上。

油析現象的發生會導致產品純度、溶殘、雜質含量無法達到產品質量要求。油析通常會使雜質聚集在粘稠的油相中,并由于擴散阻力，晶體不易長大,導致聚結嚴重,雜質包藏在產品晶體中。同時,由于油析的發生干擾了結晶的成核過程,導致難以制備穩定單一的目標晶型�？傊�，在實驗中，油析現象的出現可能導致分析結果不準確、反應速率變慢，產物回收困難，設備堵塞等問題，影響實驗的正常運行。

如覆盆子酮是一種可以用于合成醫藥、染料、誘蟲劑和香料等的化合物。研究發現在正丙醇-水的混合溶劑中進行冷卻結晶時，覆盆子酮可能會發生油析現象,這會導致最終產品的結晶質量。為了減少這種影響,研究者系統地研究了這一現象。它們使用FBRM結束測定了覆盆子酮在正丙醇-水混合溶劑中的油析熱力學數據,確定了油析曲線、澄清曲線、溶解度曲線與超溶解度曲線,并測定了油析介穩區。他們還繪制了油析結晶介穩相圖，并系統考察了影響覆盆子酮油析行為的關鍵因素,以及有效的油析行為抑制方法。

該實驗研究表明,溶液的初始濃度、降溫速率和攪拌速率是影響覆盆子酮結晶過程油析現象形成的主要因素，研究者同時考察了晶種添加量、晶種添加時機以及養晶時間等結晶工藝參數對覆盆子酮油析行為的影響,建立并優化了油析抑制工藝[1]。

為了避免或解決油析現象，可以通過控制溶液濃度、溫度、攪拌速率、添加晶種等操作條件來降低油析的可能性。現在，我們來簡單簡單了解一下在小分子化合物結晶過程中，避免油析的一些策略。

1、溶劑的選擇

選擇合適的溶劑對于避免油析現象至關重要。理想的溶劑應該是合適的極性，并且能夠與待結晶物質形成穩定的溶液。如果當前使用的溶劑體系容易出現油析，可以考慮更換更適合的溶劑體系。

2、溶液濃度的控制

溶液的濃度也是影響結晶過程中油析的重要因素，過高或者過低的溶劑濃度都可能會導致油析的發生。因此需要通過精確控制溶液的濃度，保持在一個適宜的水平，有助于減少油析的風險。

3、適當的溫度控制

保持穩定結晶系統溫度，以避免因溫度波動引起的局部過飽和或出油現象。

4、優化攪拌速度

適當的攪拌可以促進晶體均勻生長，但過快或過慢的攪拌都可能導致油析，因此需要控制合適的攪拌速度。

5、漿料熟化管理

在漿料熟化過程中，需要持續攪拌以保證混懸液的穩定性，并促使亞穩態或無定型物質轉化為更穩定的結晶形式。

漿料轉化是一個熟化的過程，漿料顧名思義是沒有一個溶清的體系，是一個混懸的狀態，樣品加入到某種溶劑中形成混懸液，混懸液在長時間攪拌下，會像奧斯特瓦爾德規則一樣，假設是亞穩定結晶或者無定型，有可能會慢慢地轉化到能量更低的結晶形式，這就是熟化。

漿料熟化過程中需要一直攪拌，攪拌能夠加速擾動，否則晶種加入后保持在一個位置，很難起到誘導作用。攪拌對于漿料熟化很重要，磁力攪拌和機械攪拌都是可以的[2]。

6、添加晶種

在結晶過程中引入晶種可以促進晶體的生長，有助于控制晶體的大小和形狀，減少油析的可能性。

在反溶劑結晶過程中，加晶種的時候，晶種也變成了油狀物，該如何處理呢？假設在加晶種的時候，出現這種狀況，我們可以選擇把晶種的量加大，或者需要注意加料的順序。例如，前面是反溶劑加到良溶劑中的結晶方式，那可以考慮先把晶種加入到不良溶劑中，形成混懸液，再把需要的結晶的樣品慢慢滴加到帶有晶種的溶液中，要注意加料的速度要慢，這樣可能會誘導出來。

保證原料的純度，去除可能誘發油析的雜質，對于提高結晶過程中的控制性也是至關重要的。

如何在產品中除去結構類似的晶型呢？用來誘導的晶種量是非常小的，外來物加入后誘導出一批樣品，接下來再用誘導出來的產品作為晶種，再去誘導下一批，慢慢地，加入的外來物就會被逐漸稀釋，逐漸就被去除了。

7、晶型純度和混晶的判定

通過單晶的數據模擬出粉末圖進行判斷，這個是最標準的方式。如果有些化合物很難制備出單晶，則可以通過多批次的試驗，比如通過不同的結晶手段，結果發現拿到的樣品的XRPD， DSC和TGA，所有的數據都能夠吻合，XRPD圖都一致，那這個時候你可以基本可以判定它是單一的晶型。

混合物的XRPD譜圖是各個組分XRPD譜圖的疊加，所以XRPD多峰最有可能的情況就是混入了該化合物的其它晶型，假設 A 和B 混晶，兩種晶型的特征峰可能都會出現。由于具備指紋屬性，所以可以通過XRPD 圖能觀察到包含A和B的特征那么就可以判斷是混晶。如果判斷晶型純度的話，則需要定量分析方法開發。僅僅通過一張XRPD圖，很難看出晶型比例的。

如果在-10℃明顯出現混懸有固體產生，后續過濾時候變成粘液應該如何解決？看起來像是固體，但其實他不是真正的固體（晶體），實際上是一種膠狀物，當用一次性吸管把他吸上來會發現立刻吸潮然后融化。解決方案可以參考視頻【云講堂】小分子化合物結晶過程中避免油析的策略中的案例的方案，或者可以嘗試溫度降低一些再考察，也可以考慮延長攪拌時間。

為了降低小分子化合物結晶過程中油析的風險，我們需要深入了解所處理的小分子化合物的物理化學性質，包括熔點、溶解度等，以便更好地控制結晶條件。某些化合物的溶解度會隨pH值的變化而變化，適當調整pH值可能有助于改善結晶過程。在實際生產前，也需要進行充分的工藝優化實驗，以確定最佳的結晶條件和操作窗口。

醫藥中間體是指用于合成藥物活性成分（APIs，Active Pharmaceutical Ingredients）的化學物質。它們是藥物合成路徑中的中間產品，可以是原料、前體或者半成品，通過一系列化學反應最終轉化為目標藥物分子。筑藥網致力于為客戶提供滿足科研需求的醫藥中間體產品，我們的產品不僅可以滿足醫藥研發工作者的化合物篩選需要，還可以滿足科研人員的藥物合成的需要；同時我們提供從前期的醫藥中間體產品小量定制和后期工藝放大生產服務，滿足客戶從新藥研發到后期臨床階段的產品需求，助力加快創新藥企的藥物研發速度。

參考文獻

[1]韋健,朱亮,沙作良等.覆盆子酮油析結晶過程研究[J].化學工業與工程,2022,39(01):66-74.DOI:10.13353/j.issn.1004.9533.20210103.
[2] 關于小分子化合物結晶過程中避免油析的策略