五種常用藥物療法的優勢和局限及三種藥物遞送策略盤點
藥物也和 “快遞” 一般，什么零食類、美妝類、電子產品類……種類不唯一。幾十年前，小分子藥物是主要的治療藥物，隨著時間的推移，新一代的治療方法，包括蛋白質和肽、單克隆抗體 (mAb)、核酸和活細胞療法，提供了新的治療功能 (圖 1)[1]。
表 1. 五類常用藥物療法的優勢及局限/挑戰[1]。
Tips：
(1) 活細胞是最新一代的療法。例如，多能干細胞可以恢復和治愈組織；重新編程的免疫細胞可以利用免疫系統進行疫苗接種和癌癥治療；微生物可以與微生物組相互作用來調節粘膜免疫、代謝過程和慢性炎癥過程。
(2) 活細胞也可以被改造。如 2017 年獲得臨床批準的嵌合抗原受體（CAR）T 細胞，是針對特定癌癥相關抗原的基因工程細胞毒性 T 細胞。當然，各類治療藥物帶來新功能的同時也為藥物遞送帶來了新的挑戰，這也推動了藥物遞送策略的不斷發展。
“快遞” (藥物) 已準備就緒，接下來就是加工！像易碎物品要加泡沫處理等等。藥物遞送要更復雜些，通常要運用藥物制備、給藥途徑、位點靶向特異性、代謝和毒性的相關原理，優化藥物療效和安全性，從而提高患者服藥的便利性和依從性[2]。
簡單來說，治療藥物的藥物遞送也需要加工處理，策略大致分為 3 種：藥物修飾，微環境修飾和藥物遞送系統。當然，無論哪種策略都必須是在不影響安全性的情況下提高療效。▐ 其一：藥物修飾
藥物修飾的目的是調節藥物與體內分子、細胞和組織之間以及藥物與其靶位點之間的相互作用，從而可以對藥物在體內的輸送進行一定程度的把控，以實現其預期功能。藥物修飾可用于改善所有類別治療的遞送。
藥物的修飾包括: (1) 對其結構 (例如官能團、氨基酸或核酸骨架) 的化學改變; (2) 與已知部分或靶向配體的綴合 (圖 1)[1]。
- 對小分子來說，其理化性質可通過引入已知分子實體或直接改變分子本身的化學結構而進行調控，比如 Lidocaine 和 Fentanyl。
- 對于肽類和蛋白藥物，PEG 修飾可改善藥物循環時間和免疫原性，如長效制劑甘精胰島素 Lantus，德谷胰島素 Tresiba。其胰島素單體可緩慢釋放，從而模仿自然宿主介導的胰島素分泌，減少注射頻率和低血糖風險，并改善血糖控制。
- 抗體-藥物偶聯物 (ADC) 同樣得益于小分子和抗體藥物修飾技術的進步，如 Brentuximab vedotin，ADC 通過結合單克隆抗體實現對靶抗原的特異性和高細胞毒性藥物的遞送 (圖 2)[3]。
圖 2. 抗體-藥物偶聯物 (ADC) 的一般作用機制[3]。
(a) ADC 與靶細胞上的抗原結合。(b) 抗原-ADC 復合物通過受體介導的內吞作用內化，在大多數情況下，從早期內體轉運到溶酶體。(c) 在溶酶體中，內部環境可能使連接體或單抗骨架不穩定，導致細胞毒性成分解離并在細胞質中自由循環。當前 ADC 的大多數細胞毒性成分要么與 DNA 的小凹槽結合并誘導鏈斷裂 (d)，要么與微管蛋白結合，導致微管斷裂 (e)。(f) 這兩個過程都會導致細胞凋亡。
- 核酸療法也受益于偶聯策略。例如 GalNAc-siRNA 偶聯物 Givosiran，是 FDA 批準的基于 GalNAc-siRNA 技術的RNAi 治療劑。GalNAc 偶聯可增加 siRNA 靶器官積累和促進其細胞攝取。Givosiran 靶向并降解肝臟 ALAS1 mRNA，減少 ALAS1 蛋白的產生，從而防止有毒的 δ-氨基乙酰丙酸和 PBG 的積累[4]。
- 對活細胞療法的修飾主要集中于: (1) 通過基因工程改變細胞功能; (2) 將細胞體外暴露于外部刺激以促進表型分化或抗原呈遞給免疫細胞; (3) 通過偶聯藥物 (細胞搭便車) 修飾細胞表面以增強治療作用。例如，可利用自然細胞歸巢過程并使用活細胞作為主動遞送載體，將循環血細胞上的納米顆粒“背包”可以直接遞送至疾病部位[5][6]。
▐ 其二：微環境調控
微環境修飾是一種廣泛的藥物遞送策略，一方面微環境調節劑可通過改變局部 pH 值來增強小分子、生物制劑和核酸藥物在體液中的溶解度。
例如: (1) 小分子藥物 Ciprofloxacin，與乳酸一起配制，通過 pH 調節來提高其溶解度; (2) 蛋白質和多肽等需滲透增強劑、皮下分散增強劑和其他環境調節劑來促進生物制劑的全身吸收; (3) 對于核酸藥物，使用 pH 調節劑并引入細胞穿透肽和陽離子脂質來改善細胞內攝取、內體逃逸和細胞核靶向。
▐ 其三：藥物遞送系統
說到藥物遞送系統。大家腦海中想到的可能是納米脂質顆粒、細胞外囊泡等等，且慢，這些是藥物載體。專業術語“藥物遞送系統”是指藥物制劑，例如片劑、膠囊、軟膏和溶液等[9]。
目前，大多制劑可隨時間控制藥物釋放，即控釋藥物遞送系統 (以下所講藥物遞送均為可控釋)。這些系統包括基于四種控釋機制 (溶解、擴散、滲透和離子交換) 的水凝膠和聚合物植入物，以及微粒和納米顆粒。藥物遞送系統的核心優勢是物理保護藥物免受不良環境的影響。
圖 4. 藥物遞送系統演變示意圖[1]。
如圖 5 所示，以小分子藥物為基礎進行優化，加入乙醇作為滲透促進劑制成的透皮貼劑 Duragesic (Fentanyl); 肽類藥物經過 PEG 修飾并輔以滲透增強劑制成的口服 Rybelsus (Semaglutide)，可調節微環境以緩沖局部胃 pH 值或積極改善肽或蛋白質的跨細胞吸收。
由抗體藥物 Trastuzumab和分散增強劑 Hyaluronidases 結合組成的皮下注射劑 Herceptin Hylecta ，使用透明質酸酶遞送人源化抗體 Trastuzumab，通過透明質酸降解促進其在皮下空間的增強分散，從而允許更大的注射體積和隨后的全身吸收。
圖 5. 整合藥物修飾和環境修飾的藥物遞送系統[1]。
當然藥物遞送離不開藥物遞送載體，靜脈注射藥物 Onpattro 即通過脂質納米顆粒 (LNP) 系統內體逃逸，促進化學修飾的 RNA 藥物在靜脈給藥后進入靶細胞 (肝細胞) 的細胞質。
此外，以新興的活細胞療法為基礎制成的 SIG-001 緩沖懸浮液，采用表達 hFVIII 的基因工程化上皮細胞，并經 Afibromer 基質封裝為膠囊球，通過微創的腹腔鏡手術植入腹部進行治療[10][11]。
藥物遞送載體：目前常用的藥物遞送載體有人工載體和天然載體。
(1) 人工載體：例如脂質體、聚合物載體、膠束和其他納米顆粒，能夠進行多樣化的生物醫學應用。其可通過添加表面修飾 (包含親水聚合物、靶向部分等)、包含刺激響應功能 (例如酶、pH、近紅外光或磁響應) 來控制，或對其物理參數 (例如尺寸、形狀) 進行修改。
(2) 天然載體：例如細胞外囊泡 (包括外泌體、胞外體、微泡、膜囊泡和凋亡小體等)、病毒載體、還有常見的細胞藥物遞送載體如紅細胞、免疫細胞、干細胞和腫瘤細胞等[12]。
本期小 M 為大家介紹了常見的五種治療藥物，以及三種藥物遞送策略，順帶為大家簡單介紹了藥物傳遞系統中的常用遞送載體。種種策略，目的都是為了更好地實現藥物分子遞送。小 M 提醒大家做實驗前，要充分調研文獻，結合經驗選擇最適合自己的實驗設計思路！
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DOPE-GA 可用于制備脂質體，用于藥物遞送的研究。 |
| eGFP mRNA-LNP 是一種包含 eGFP mRNA 的脂質納米粒 (LNP)，適用于 RNA 傳遞、翻譯效率、細胞活力等檢測。 |
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BCN-exo-PEG2-maleimide 是含有 2 個 PEG 單元的 ADC Linker。其馬來酰亞胺基團 (-Maleimide) 在水介質中會發生降解，并在藥物遞送研究中得到應用。 |
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DOBAQ 是一種陽離子脂質，是一種對 pH 值敏感的脂質。DOBAQ 可用于脂質體應用于藥物遞送。 |
| DOPE-NHS
DOPE-NHS 是一個連接子。DOPE-NHS 可用于將多肽與外泌體或者可能的其他基于膜的納米顆粒結合。DOPE-NHS 可用于藥物遞送。 |
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HP-β-CD ((2-Hydroxypropyl)-β-cyclodextrin) 是廣泛使用的藥物遞送載體，可提高穩定性和利用度。 |
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[4] Li J, et al. Nonclinical Pharmacokinetics and Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion of Givosiran, the First Approved N-Acetylgalactosamine-Conjugated RNA Interference Therapeutic. Drug Metab Dispos. 2021 Jul;49(7):572-580.
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[9] Park H, et al. Evolution of drug delivery systems: From 1950 to 2020 and beyond. J Control Release. 2022 Feb;342:53-65.
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